第三章
药物代谢动力学
目的要求
1．了解药物跨膜转运的主要形式和特点，掌握膜两侧pH对药物跨膜转运的影响及其有关运算。
2．熟悉药物的吸收、分布的概念及其影响因素。掌握首过消除、生物利用度、表观分布容积的药理学意义和计算公式。
3．了解药物体内生物转化（代谢）的概念及主要方式，掌握肝药酶的特性、肝药酶诱导剂、肝药酶抑制剂及其对药物作用的影响。
4．了解药物排泄的概念和排泄的主要途径，掌握肾小管重吸收和肝肠循环的药理学意义及两者对药物作用的影响。
5．掌握药物消除及消除速率的基本概念，熟悉典型的量效曲线、房室模型、多次定时定量重复给药的动力学及其计算。。
6．掌握药物的消除速率常数（K）、半衰期（t1/2）、消除率（Cl）、稳态血浓(Css)等的药理学意义及其表达公式。熟悉一级动力学消除及零级动力学消除和应用。
教学时数： 3学时
重点难点
一、药物的转运 是指药物在体内通过各种生物膜的运动过程。跨膜转运有多种形式，但多数药物是以简单扩散的物理机制转运，扩散速度除取决于膜的性质、面积及膜两侧的浓度梯度外，还与药物的性质有关。分子小、脂溶性大、极性小、非解离型的药物易通过生物膜。药物的解离度也因其pKa（酸性药物解离常数的负对数）及所在溶液的pH不同而不同。非解离型（分子态）药物可以自由通过生物膜，离子型（解离型）药物不易通过生物膜。
多数药物为弱酸性或弱碱性药物。弱酸性药物在酸性环境中解离少，分子态多，易通过生物膜；弱碱性药物则相反。由于膜两侧pH不同，当分布达平衡时膜两侧的药量会有相当大的差异。
二、药物的体内过程
药物的体内过程包括吸收、分布、生物转化和排泄。
（一）吸收(absorption) 药物的吸收指药物由用药部位进入血液循环的过程。有些药物在进入体循环之前首先在胃肠道、肠黏膜细胞和肝脏灭活代谢一部分（主要在肝脏），导致进入体循环的实际药量减少，这种现象称首过消除(first-pass elimination)。
（二）药物的分布(distribution) 指药物吸收后随血液循环到个组织器官中的过程。影响药物分布的因素主要有药物与血浆蛋白的结合率、体液的pH、药物的性质、局部组织血流量和细胞膜屏障。药物先向血流量相对多的组织器官分布，然后向血流量相对少的组织器官转移，这种现象称为药物的再分布((redistribution)。
血脑屏障(blood-brain barrier) 脑组织内的毛细血管内皮细胞紧密相连，内皮细胞之间无间隙，且毛细血管外表面几乎均为星形胶质细胞包围，这种特殊结构形成了血浆与脑脊液之间的屏障。
胎盘屏障(placental barrier) 胎盘绒毛与子宫血窦之间的屏障称为胎盘屏障。
（三）生物转化(biotransformation) 指药物在体内发生化学结构的改变称为生物转化。生物转化分两步：第一步包括氧化、还原、水解），第二步为结合。药物在体内的转化必须在酶的催化下才能进行，这些酶分为两类，即专一性酶和非专一性酶。非专一性酶主要指存在与肝细胞微粒体的肝微粒体混合功能氧化酶系统(hepatic microsomal mixed function oxidase system)，简称肝药酶。肝药酶的选择性低，变异性大，酶的活性易发生改变。能增强酶活性的药物称肝药酶诱导剂(enzyme inducer)，而能够减弱酶活性的药物称肝药酶抑制剂(enzyme inhibitor)。影响肝药酶活性（增强或减弱）的药物可产生药物之间的相互作用。
（四）排泄(excretion) 是指药物及其代谢产物经机体的排泄器官或分泌器官排出体外的过程。药物排泄的途径主要有肾脏和胆汁。肾脏对药物的排泄主要经肾小球滤过((glomerular filtration)、肾小管主动分泌(glomerular tubule secretion)和肾小管的被动重吸收(glomerular tubule reabsorption)。改变尿液的pH值可明显改变弱酸性或弱碱性药物的解离度，从而改变药物在肾小管的重吸收程度。而分泌机制相同的的两类药物合用时经同一载体转运可发生竞争性抑制。经胆汁排泄到小肠的药物可经肠黏膜细胞吸收，由肝门静脉重新进入全身循环，这种在小肠、肝、胆汁间的循环称做肝肠循环(hepato-enteral circulation)。其他排泄途径尚有唾液、乳汁、汗腺及泪液等。
一、 体内药量变化的时间过程
1．典型的时-量曲线：单个剂量一次静脉和口服给药后不同时间的血浆药物浓度变化，即时-量曲线(time-concentration cueve)。
2．峰值浓度(peak concentration, Cmax) 口服的药-时曲线的最高点。
3．达峰时间(peak time, tmax) 达到峰浓度的时间。
4．曲线下面积(area under the curve, AUC, g.h.L-1) 药-时曲线下所覆盖的面积称曲线下面积，其大小反映药物进入血循环后的总量。
二、 药物的消除动力学的基本概念
Pharmacokinetics
Most drugs are eliminated from the body as a constantl fraction of their plasma concentration (first order process)
Time to steadyl state depends only on the rate of drug elimination. Practical time to steady state is 4-5 terminal disposition half life.
The amount of a drug in the body at steady state depends on the frequency of ingestion and dose.
1．一级动力学(first order kinetics) 体内药物按瞬时血药浓度（或体内药量）以恒定的百分比消除，称一级动力学消除，又称恒比消除。其微分方程式为：dC/dt =-k.C1 ;积分方程式为：Ct=Co.e-kt。 多数药物以一级动力学消除。
2．零级动力学(zero order kinetics) 体内药物单位时间内消除恒定的量称零级动力学消除，又称恒量消除。其微分方程式为：dC/dt= -k.Co , 积分方程式为：Ct= Co -k部分药物当体内药量超过机体代谢能力时则为零级动力学消除，降至最大消除能力以下时，则按一级动力学消除。
3．生物利用度(bioavailability，F) 指血管外给药后能被吸收进入体循环的相对量和速度。
口服生物利用度 F = A/D x 100% = AUC(oral)/AUC(iv) x 100%
= AUCtest/AUCstandard x 100%
4．表观分布容积(apparent volume of distribution, Vd)：指静脉注射一定量药物待分布平衡后，按测得的血浆浓度计算该药所占的血浆容积。
5．半衰期(half-life, t1/2)：血浆药物浓度降低一半所需要的时间。
logCt = logC0 – ke/2.303 x t
t = logC0/Ct x 2.303/ke
当 Ct = 1/2C0, t 是半衰期(t1/2)
t1/2 = log2 x 2.303/ke = 0.301 x 2.303/ke = 0.693/ke
6. 血浆清除率(plasma clearance, CL)
清除率是机体消除器官在单位时间内清除药物的血浆容积，也就是单位时间内有多少毫升血浆中所含药物被机体清除。
CL = 清除速率(RE)/Cp = Vd x ke (L.h-1)
7. 清除速率(rate of elimination, RE)
单位时间内被机体清除的药量。 RE = CL x Cp
8．清除速率常数(elimination rate constant, Ke)
Ke = 0.693/t1/2
9．连续恒速给药的动力学 一级动力学消除的药物，定时定量反复多次给药经5个t1/2 后所达到的血药浓度称稳态血浓（steady state concentration,Css）。此时血药浓度稳定在下一次给药前的谷浓度和药后的峰浓度之间。任何途径给药都需经过5个t1/2 达Css，停止给药经过5个t1/2 体内药物基本全部消除。当给药时间间隔为一个t1/2 时，首次剂量加倍可立即达到Css。为维持Css所需剂量称维持量（Dm）。立即达到有效血浓所需要的剂量称负荷量（DL）。当给药时间间隔为一个t1/2 时，负荷量等于2倍的维持量。
10．最高稳态血浓（the maximum steady state concentration,Css-max）
11．最低稳态血浓（the minimum steady state concentration, Css-min）
12．平均稳态血浓（the average concentration of Css, Css）。
13．维持量(maintenance dose, Am)
Am = CL x TC x t x F
TC: 目标浓度，t: 剂量间隔，F: 生物利用度； 如果TC 等于 Css,
Am = Css x K x t 或 = (MTC-MEC) x Vd
14．负荷剂量(loading dose, Dl)
Dl = Css x Vd = RA/Ke = 1.44t1/2RA，当 t 为 t1/2, Dl = Dm/1-e-0.693 = D/0.5 = 2Dm
15．房室模型(compartment model)
一室模型(one-compartment model)
二室模型(two-compartment model)
思考题
1．试述药效学与药动学的规律对合理用药的意义。
2．试述肝药酶对药物的转化和药物相互作用的关系。
3．简述溶液的pH值对酸性药物被动转运的影响。
参考资料
1．Wilkinson GR. Pharmacokinetics: The Dynamics of Drug Absortion, Distribution, and Elimination. In: Hardman JG and Limbaird LE. Ed.The Pharamcological Basis of Therapeutics.New York. McGraw-Hill.2001，3-30作者: 85505542 时间: 06-3-1 16:30
（张岫美）