讲义2：
肺循环病理生理
一． 肺循环的定义、特点、与体循环的差异
1 肺循环的定义：
2 肺循环的特点：
1）. 生理特点：管壁弹性大，低压（仅为体动脉压的1/6）、 低阻（仅为体动脉的1/8）、高流量、位于胸腔内受胸腔内压和呼吸运动的影响。
肺血管内皮细胞数占总肺组织细胞数的20 %～30 %。除屏障功能外、肺血管内皮细胞是强大的内分泌与代谢器官。肺血管内皮细胞表面有许多由内皮细胞表面突起形成的微绒毛样的指样突起、或凹陷形成的腔隙，以增大内皮细胞表面积。(成人肺血管内皮细胞表面积为70 m2)从而增大气体交换和与血中成分（血细胞、血浆）接触面积。肺血管内皮细胞表面含有许多酶（ATP、ADP、ACE，等）
血流量与血容量：左、右心排血量相等。肺血容量占全身血容量的9％。当肺血容量超过正常的2倍或减少至正常的1/2 时，肺动脉压无明显改变。
肺与体血管的压力降：肺动脉起始端 17 mmHg, 肺毛细血管 8-9 mmHg, 左心房 2 mmHg.
主动脉起始端 100-120 mmHg, 毛细血管动脉端 30 mmHg, 毛细血管静脉端10 mmHg, 右心房 0-1 mmHg
2). 解剖特点：管壁薄、管经短而分枝快。肺动脉分为：肺外肺动脉、进入肺内后伴随气道而行，称肺内肺动脉，它再分为：伴行支气管的肺内肌型动脉、及部分肌型动脉（位于呼吸细支气管以上部分）、无肌型动脉（肺腺泡内动脉，伴行于肺泡管至肺泡囊，由单层弹力膜与内皮细胞构成）。正常时在肺泡管及肺泡水平基本上是无肌型血管，它们数量多、横截面积大，加上无平滑肌、管壁薄，易扩张，是高血容量血管，是肺作为储血器官的基础。故在维持肺血管高血流量、低阻力方面有重要作用；并在调节与维持左、右心排血量方面有重要作用。
肺静脉无瓣膜。 肺静脉是阻力血管： 肺循环中肺动、静脉端压力降相等。
3). 肺循环血流动力学的调节：受被动影响较大，主动调节作用较弱。
4). 肺循环血管反应性多与体血管不同：对低氧、组胺、血pH、CO2
5). 肺循环血管的功能：
a. 气体交换，气体弥散量
△P·A·t·S
D =
d · MW
b. 滤过功能: 是全身血液的滤器，可捕获各类拴子。
c. 储存功能：
d. 合成分泌与代谢灭活：合成、转换及灭活活性物质；
灭活胺类（去甲肾上腺素、5-HT）；
肽类（缓激肽、AngI ）；
脂类（PGI2 / LTs ）
二．肺循环血流动力学：
肺循环的压力、流量、阻力与阻抗（impedance） R = P / Q
三．肺循环的调节
1 神经：下丘脑、肾上腺素能受体（交感神经、迷走神经），感受器反射
2 体液：肺局部产生的与循环血液来的
1). 儿茶酚胺类 (catecholamine)
2). 血管紧张素II(Angiotensin II )
3). 组胺 (Histamine);
4). 5-羟色胺 (Serotonine);
5). 内皮素（Endothelium derived
contracting factor EDCF Endothelin, ET-1）
6). 内皮依赖性舒张因子(Endothelium derived relaxing factor EDRF, NO)
7），CO 、H2S 主要在 VSMC生成
8), 前列环素（花生四烯酸 经环氧酶代谢生成。PGI2 PGE2 PGF2α）
9）血栓素TXA2α
10), 白三烯（LTs）花生四烯酸 经脂氧酶代谢生成
11). 乙酰胆碱 （Acetylcholine, Ach ）
12). 缓激肽 (Bradykinin)
四．肺循环障碍：肺水肿；肺栓塞；肺动脉高压，等。
五．肺动脉高压：
1. 定义：正常人肺动脉压：收缩压为25 mmHg、舒张压为 9 mmHg、平均压为 16 mmHg。当肺动脉压力升高至一定程度时，如在静息状态时压力分别升至 30、15、20 mmHg ；或运动时平均肺动脉压升至 30mmHg，可称为肺动脉高压。
2. 病因及分类：据病因分为原发性和继发性：
1)．原发性：病因不明，可能与遗传、病毒感染或其它原因不清的肺动脉高压
2)．继发性：
a. 源至心，胸，肺部疾患：增加肺
血管阻力，流量或升高左房压，进而升高肺动脉压。
P = R· Q + LAP R = 8ηL/r4
如：肺血管毁损;肺气肿; 肺血管栓塞; 先天性心脏病的房，室间隔未闭，动脉导管未闭，有左至右的血液分流并传递压力; 心办膜疾患，等。 统称为被动性肺动脉高压。
b. 肺泡低氧性： 肺泡低氧致肺血管收缩，增加肺循环阻力，升高肺动脉压，为主动的代偿性反应，称为主动性肺动脉高压。
本讲重点介绍主动性肺动脉高压（低氧性肺动脉高压）（另排节段）：
1， 低氧性肺动脉高压：
（高氧：hyperxia、常氧：normoxia、低氧： hypoxia、 缺氧或无氧：anoxia。 在一些论文或教科书中将肺的通气或换气障碍所致的肺泡低氧、高原或通气不良矿井时外界空气氧含量下降，或给动物吸入10％O2或5％O2-5％CO2-90％air培养组织细胞等情况均称为“缺氧”，这是不科学的。因各种原因致肺泡低氧进而导致的肺动脉高压，均使用“缺氧性肺动脉高压”这也是不科学的）。
肺泡低氧使该部位肺血管收缩，若低氧的肺泡范围较广，致使发生收缩的肺动脉较多，则可产生肺动脉高压。见于高原低氧、通风不良的矿井、通气障碍（阻塞性、限制性通气障碍）等肺部疾患致肺泡低氧。我国西部地区海拔高于3000米的面积占国土的1/6。高原低氧致肺动脉高压，进而发展成高山病。影响劳动者健康，不利于对西部地区的开发建设。故对其防治研究具有重大意义。
2．低氧性肺血管收缩反应的特征：1904年Plumier首次观察到吸入低氧气体导致肺动脉高压。其后证实这是一普遍的生理现象。其特征是：a) 反应迅速开始及结束；b) 反应强度与低氧程度间不呈线性关系。同样强度的急性低氧，随低氧时间的延长，反应强度略有下降；若低氧程度越强，该现象越明显。 c) 多次反复的短期急性低氧可使原来对低氧反应性低的个体，增强其反应性，并逐步达到一稳定水平，这种现象称为“可训练”；d) 可重复；c) 对低氧的反应性依动物种属不同而略有差异；e) 低氧性肺动脉高压是肺血管对肺泡低氧的主动性收缩反应。若经受长期反复低氧，肺血管构型发生改变时，则形成慢性低氧性肺动脉高压（此时吸入常氧气体，肺动脉压仍然是高的）。f) 短期急性低氧对心输出量及体循环无明显影响。
3.影响低氧性肺血管受缩反应的因素： 肺泡高二氧化碳或酸中毒；肺血管平滑肌的基础张力：药物（代谢抑制剂－增强；环氧酶抑制剂－增强）；生理壮态的破坏；肺血内皮细胞受损－增强。
4. 低氧性肺血管收缩的病理生理意义：使通气与血流相匹配，当V/Q=0.8，这时血液氧合最佳（存在肺内分流和死腔样通气两种V/Q不相配合的病理情况）。 有两种调节方式使V/Q之比尽可能地维持在0.8。
1). 局部性肺泡低氧时。该部位血管收缩分流血液到通气较好的部位，在一定范围内调节V/Q之比是有效的。随着肺泡低氧范围增大调节效率下降。肺动脉压有否升高依肺泡低氧范围大小。
2). 全肺性肺泡低氧时：此时全肺血管均收缩，升高肺动脉压。肺动脉压升高后，一方面从肺底部分流血液到肺顶部，使肺顶部原来闭锁的血管开放，扩大气体交换面积；另一方面，全肺泡低氧时，可导致PaO2 下降。PaO2下降, 通过反射作用增强通气，增加肺泡通气量，使肺顶部的肺泡有通气、换气。上述二者相配合，增加气体交换面积，以达到改善血液氧合。但在外界空气为低氧环境下，因吸入的是低氧气体，该代偿无效。
反射途径为PAO2↓---PaO2---CB ---CNS---VL↑----PAO2↑----PaO2↑
该代偿反应在阻塞性通气障碍较限制性通气障碍时更有效。
5. 肺血管对肺泡低氧的感受部位：肺循环动脉端血管内流动的是静脉血，PaO2为40 mmHg，肺动脉血管内皮细胞对此低氧不感受；而正常时 PAO2 >100 mmHg; 当 PAO2 下降至 70～60 mmHg 时，肺动脉压开始升高。此时的PAO2较PaO2要高的多。提示，肺血管的收缩反应仅感受肺泡低氧。肺泡低氧的信号经气道（如呼吸细支气管、 肺泡导管）的上皮到达血管的平滑肌。而血管内皮细胞有屏障作用。
6 . 肺血管收缩反应部位：肌型及部分肌型动脉
7. 低氧致肺血管收缩的作用机理：
1).低氧直接作用：对低氧的感受部位与肺血管收缩部位为一体；而且反应迅速开始与结束。故推测通过释放活性物质来介导的可能性极小。至今也尚未找到一个理想的参与调控的活性物质。目前多认为是低氧直接作用于肺小动脉平滑肌细胞，使其细胞膜去极化，降低跨膜电位，使其接近兴奋阈值。支持这一观点的实验依据是： a），在离体肺动脉条（脱离神经支配），低氧时该动脉条收缩，并记录到细胞内静息膜电位降低，与激活阈电位接近；同时细胞膜内外离子分布有改变，Ca++流入膜内，K+流出膜外，平滑肌收缩与胞内Ca＋＋增多有关。b）, 动物实验表明：钙通道阻断剂，如异搏定，硝苯吡啶与尼群地平等可显著抑制低氧所致的肺动脉高压及右心肥大。间接证明低氧性肺血管收缩与细胞的钙内流有关。c), 低氧致体外培养的肺动脉平滑肌细胞发生收缩时，也记录到胞内钙含量增多。持续较久的低氧细胞表面起皱纹。提示低氧直接作用于肺血管平滑肌使其收缩。
作用机理可能是：低氧使肺血管平滑肌细胞膜上的一些氧化酶，如细胞色素氧化酶，细胞色素P450等分子构型发生改变，致使细胞膜的某些离子通道开放，使细胞丢失K＋，而摄取Na＋ 致细胞膜电位降低，呈部分去极化状态，进而致电压依赖性钙通道开放。胞外钙内流、胞内储存钙释放。促使胞内游离钙含量增多。增多的胞内游离钙含量与钙调素（ calmodulin）结合，使钙调素活化，进而激活肌凝蛋白轻链激酶（MLCK），使其磷酸化。磷酸化的MLCK作用于肌动蛋白，而发生收缩反应。
2). 血管活性物质参与调制（modulation）：在肺泡低氧过程中，也发现有一些血管活性物质的量在肺组织及肺静脉血中有变化。由于肺血管壁细胞（主要是血管内皮细胞），肺小动脉周围的肺组织，以及血细胞可合成分泌一些活性物质，参与调控肺血管收缩反应的强度，使反应强度既有代偿作用，又不致于使肺动脉压升高过度，加重右心负荷。虽然体液因子在低氧所致的快速肺血管收缩反应中不起重要作用，但在较持久的肺泡低氧过程中，体液因子起着调控作用。使反应保持在对机体最有利的适当范围。参与调节的主要体液因子有：
a， 花生四烯酸代谢产物： 环氧
化酶途径PGI2、 TXA2 ： 脂氧化酶途径： 白三烯（LTs：LTC4 > LTD4 > LTE4）
b， 组胺：肥大细胞合成分泌，
受体有H1、H2、H3三种
c, 儿茶酚胺：去甲肾上腺素、肾上腺素
d，血管紧张素11 (AngII)，血管紧张素转换酶（ACE）,
e, 内皮源性舒张因子（ EDRF NO）
f, 内皮源性收缩因子（ EDCF ET-1 ）
g, CO 、H2S 主要由平滑肌细胞合成分泌
h, 血小板激活因子 （ PAF ）
i, 活性氧 肺内有产生活性氧的
体系：黄嘌呤氧化酶(XO), 黄嘌呤脱氢酶(XD),
6． 肺血管收缩与肺血管构形重
建: 反复地慢性低氧（高原低氧、慢性阻塞性肺疾患( COPD) 可导致慢性肺动脉高压。此时，去除肺泡低氧后，肺动脉压仍然是高的，这是由于肺血管构型重建：肺血管壁中平滑肌细胞等细胞增生、肥大，细胞数量增多、细胞外间质堆积，致管壁增厚、管腔狭窄、管壁弹性下降，增加对血流的阻力。此时肺血管对低氧的反应性略有增强；但另一方面又产生对低氧的适应，使反应性下降。故最终的反应取决于上述两因素的共同作用的净结果；
致肺血管构型重建的机理：低氧可直接促进肺血管平滑肌细胞表型转变，使其增殖和分泌；压力的变化等，也致肺血管平滑肌细胞和内皮细胞自分泌与旁分泌促增殖的细胞因子、生长因子等促使血管壁细胞增殖。
六， 损伤性肺血管收缩反应。
系主动性肺动脉高压的一种。是由于吸入大气中来的或血液循环至肺的有害因子，它们可直接或通过激活补体，吸引中性粒细胞的趋化物质等，活化的中性粒细胞和肺泡巨嗜细胞等，释放氧自由基及蛋白酶类。除损伤肺血管外，又可导致肺血管收缩。
七， 动脉高压的防治。
1. 被动性肺动脉高压，应及时治疗原发病变。
2. 主动性肺动脉高压，以预防为
主：低氧习复，提高对低氧的耐受性。
治疗：明确诊断，有无肺动脉高压，用右心导管法；无创性检查方法多，但准确性差。判断有无可逆性：吸氧；血管扩张药，服药24小时内肺动脉压降5 mmHg以上为可逆性肺动脉高压。其治疗效果较好。
消出病因（肺泡低氧）。 对COPD病人最好是吸入28％氧。
药物降压： 血管扩张药，钙通道阻断剂，等
G-蛋白偶联受体
G-蛋白是指可与GTP或GDP可逆性结合，并具有内在GTP酶活性的蛋白质家族，以前曾称作鸟嘌呤调节蛋白、N蛋白和G/F蛋白等。G-蛋白有两大类：①三聚体G-蛋白，由α、β和γ亚单位组成的异三聚体，在膜受体与效应器之间的信号转导中起中介作用；②小分子G-蛋白，分子量21~28kD的小肽，只具有G-蛋白α亚基的功能，在细胞的增殖、粘附、变形运动及胞吞胞吐等过程中起重要作用。通常文献所述的G-蛋白一般是指三聚体G-蛋白。
生物体内约80%已知的生物活性物质，如激素、神经递质、神经肽、趋化因子以及光子、气味分子等，通过激活G-蛋白偶联受体完成跨膜信号转导。其主要过程如图1所示。
图1 跨膜信号转导的主要过程
受体和与其偶联的G-蛋白之间的反应具有高度特异性且能精密协调，是效应器对外界性质各异的众多刺激发生准确应答的重要机制之一。
目前已知的G-蛋白偶联受体有近200种。包括：肾上腺素受体（α-受体、β-受体）、M-受体、速激肽受体（P物质受体SPR、K物质受体SKR及神经介素K受体NKR）、糖蛋白激素（促甲状腺激素TSH、促滤泡素FH、黄体生成素LH/人绒毛膜促性腺激素hCG）受体等。其中不少已分离并克隆成功。
G-蛋白偶联受体以肾上腺素受体的研究最为充分。现已明确，肾上腺素受体有α1、α2和β-三种主要类型，每一类型又至少有三种亚型，即：α1A、α1B、α1C；α2A、α2B、α2C和β1、β2、β3受体。曾有学者提出由鼠、牛等动物分离得到α2D受体，但其氨基酸序列与人α2A相同，故未能确认为独立的受体。又有学者提出，可能有β4受体存在，亦有待进一步确认。
G-蛋白的命名与结构
较早被认识的G-蛋白通常按功能命名，如增强腺苷酸环化酶（adenyl cyclase, AC）活性的Gs，抑制AC活性的Gi，与视觉有关的Gt，与嗅觉有关的Golf，与磷脂酶激活有关的Gp等等。进一步分离纯化并确定结构后再划分为A、B、C或1、2、3等亚型。有些G-蛋白是根据基因的同源性推导多肽结构而得到，其功能暂时不能明确，则以x、z、o或数字区分，如G12、G16等。
不同种类G-蛋白的结构稍有不同，但三聚体G-蛋白均由α、β、γ三个亚单位组成。α亚单位为一多肽链，分子量39~45kD。每种G-蛋白的α亚单位都有其独特的结构和氨基酸序列，但也有一定的同源性。根据α亚单位氨基酸序列的相似性，目前将G-蛋白分为Gs、Gi、Gq、G12四大类约二十种。其α亚单位分别为：
1.Gsα类
⑴Gsα：有四种形式：Gsα-S-A、Gsα-S-B和Gsα-L-A、Gsα-L-B。由同一基因转录体经不同剪切而来，其蛋白产物的分子量分别为44199(379aa)、44294(380aa)、45664(394aa)和45769(395aa)。四种形式的作用相似，主要是激活AC，激活心肌、骨骼肌Ca2+通道。
⑵Golfα：分子量44308，与Gsα-S的同源性为79%，主要分布在嗅觉神经末梢，中枢神经系统也有其存在。主要作用为传递嗅觉信息，激活AC。在中枢神经系统与多巴胺能神经传导有关。
2.Giα类
⑴Gi1α：分子量40345，以中枢神经系统分布为主，功能未完全确定，可能与AC抑制、磷酯酰肌醇水解有关。
⑵Gi2α：分子量40451，与Gi1α的同源性为88%。各种组织均有分布，主要作用为抑制AC，可能与磷脂酶C（PLC）依赖的磷酯酰肌醇水解、K+通道和Ca2+通道开放有关。PKC可使其磷酸化。
⑶Gi3α：分子量40532，与Gi1α的同源性为94%，与Gi2α为86%，分布于各种组织，功能尚未完全确定，可能与Gi2α类似。
⑷Goα：分为Goα-1和Goα-2，分子量分别为40053和40075。主要分布于中枢神经系统和心脏，作用为参与电压敏感性Ca2+通道及PLC的调制。
⑸Gtα：分为Gtα-1和Gtα-2，分子量分别为39995和40170。两者以前统称为transducin，介导视觉信号转导。
⑹Gzα（Gxα）：分子量40932，主要分布于脑组织和神经细胞，少数见于血小板，功能尚属未知。
⑺Ggustα：分子量40294，主要分布于舌内，可能与味觉信号传递有关。
3.Gqα类 包括：Gqα，分子量42153；G11α（Gyα），分子量42163；G14α（GL11α），分子量42522；G15α，分子量43535；G16α，分子量43508。分布于体内不同组织细胞，其功能尚未明了，可能与刺激不同的PLC引起磷酯酰肌醇降解有关。
4.G12α类 分为G12α-1和G12α-2，分子量分别为44095和44054。广泛分布于体内各种组织，其功能尚未明了。
Gsα类的共同特点是有霍乱毒素（CTx）结合位点；Giα类的共同特点是有百日咳毒素（PTx）结合位点；而Gtα-1和Gtα-2均有CTx和PTx结合位点，但只有Gtα-1才能与二者结合；Gqα类则对二者都不敏感。
G-蛋白的β亚单位有β1、β2、β3、β4四种类型。分子量分别为37375、37329、37221和37354，β1、β2、β3结构同源性较大，β4则相差较远。
G-蛋白的γ亚单位有γ1~γ7七种。分子量6~10kD，同源性较差。
G-蛋白的β与γ亚单位以共价键紧密结合。γ亚单位虽有七种，但并非每种γ亚单位都可与任何一种β亚单位构成异二聚体，所以实际上Gβγ二聚体的种类远比理论计算的要少。
G-蛋白偶联受体可与G-蛋白形成复合物R-G，并因此而改变受体及G-蛋白的特性：受体对激动剂表现出较高的亲合力，而原与G-蛋白α亚单位Gα结合的GDP则为GTP所取代，称之为G-蛋白激活。激活后Gα与GTP的复合物GTP-Gα由受体及G-蛋白β与γ亚单位二聚体Gβγ构成的复合物解离。游离的GTP-Gα可激活相应的效应系统。Gα上的GTP酶水解与Gα结合的GTP，使之降解为GDP，终止G-蛋白介导的信号转导，而GDP-Gα重新与Gβγ结合形成非活性型三聚体G-蛋白，开始新的一轮循环（图2）。 |
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