生命科学有关的无机化学前沿

生命科学有关的无机化学前沿
　当前，无机化学发展有两个明显趋势：一是在广度上的拓宽，在化学范围内与有机化学相互渗透，形成元素有机化学、金属有机化学；与物理化学学科大面积交叉而形成物理无机化学。在化学学科范围之外，与材料科学结合，形成固体无机化学和固体材料化学；向生物化学渗透，形成生物无机化学。另一个特点是深度的推进。在无机化学研究中，现在广泛采用物理学和物理化学的实验手段和理论方法，深入到原子、分子和分子聚集体层次，弄清物质的结构与性能的关系，化学反应的微观历程和宏观化学规律的微观依据。这里介绍几个与生命科学有关的无机化学前沿。


1       揭示大脑的奥秘

这是当前生命科学中最前沿的研究课题。脑功能的研究具有特殊意义，它对智力的形成和发展的研究以及智能计算机模拟研究都有十分重要的影响。而功能性脑放射性药物的研制和在活体中的应用，将使活体内脑化学的研究发生根本变化。在下个世纪，放射性显像技术将使人体研究革命化。当前，放射性药物化学研究非常活跃和丰富多采，成为放射化学领域中一个最受重视和最具有生命力的分支学科。例如锝的放射性药物的开发极大地推动了锝的基础化学研究，特别是锝的配位化学和元素有机化学的发展。

2　无机物与生物大分子关系的研究

2.1　金属离子与生物大分子的相互作用

(1)核酸与金属离子的相互作用：研究发现，金属离子与ＤＮＡ作用时，不同类型的金属离子具有不同效应。如Ｌａ3+等亲磷酸基离子在极低浓度下与磷酸基结合时，能使ＤＮＡ螺旋稳定，但在较高浓度下，与碱基结合而降低其稳定性。Ｔl(Ⅰ)Ｒｈ(Ⅲ)也具有类似性质。低浓度Ｎｉ2+离子使聚(ｄＧ-ｄＣ)发生Ｂ型ＤＮＡ向Ｚ型转变。(2)金属配合物与ＤＮＡ作用：通过对顺铂和博莱霉素等抗癌配合物的作用机理研究，发现手性配合物可与Ｂ- 和Ｚ- 型ＤＮＡ进行选择性结合，对于锌脂蛋白结构与功能关系的研究，发现用立体障碍较大的配合物Ｒｕ(ＤＩＰ)32+可作为ＤＮＡ构象的灵敏探针，于是，可以把手性配合物作为顺磁驰豫试剂来研究寡核苷酸的驰豫过程。已经合成了许多金属配合物，它们能与ＤＮＡ定向结合，把ＤＮＡ定位切断，并从中发现具有单电子氧化还原趋势的金属离子，例如，Ｆｅ(Ⅱ/Ⅲ)，Ｃｏ(Ⅱ/Ⅲ)，Ｃｕ(Ⅰ/Ⅱ)等都能引起ＤＮＡ氧化性断裂。最近人们还注意了非氧化还原性离子，如Ｌｎ3+，Ｐｂ2+等的配合物能引起磷酸酯键的定位水解。近几年还发现核酸调控作用的关键是若干金属蛋白，目前研究最多的是金属调节蛋白(ｍｅｒＲ)，高铁蛋白(ＦＵＲ)和锌脂蛋白。(3)蛋白质与金属离子的作用：目前，重要研究方向是金属与蛋白结合所引起的蛋白质的构象变化、缔合及装配等对于生物效应有关的化学反应和它们之间的关系。

2. 2　生物矿化

　(1)矿物组分的组成、晶体结构、形态学分析、晶体取向、堆积或装配方式的测定，由此测定结构的有序性；(2)有机基质的组成、结构、超分子装配方式等；(3)基质与矿物质的结构特征和键合方式等。特别是基质与矿物晶体间的分子识别作用：基质的模板作用：可溶性基质蛋白与网络蛋白在调控中的分工等。

2 .3　电子传递反应　

生命过程的核心问题之一是能量转换(如呼吸和光合作用)，而能量转换的中心问题是电子传递(ＥＴ)。因此，生物电子传递的研究是近年来生物无机化学的热门课题。在生物电子传递过程(ＢＥＴ)中，以及授体中，参与电子传递的金属离子被结合在蛋白分子之内，不接触外部环境，而且两金属离子之间不能直接传递电子。目前认为，蛋白质分子内的隧道是ＥＴ的途径。其研究重点有以下几个方面：(1)生物电子传递系统的结构与装配方式的确定，以便弄清蛋白复合体中蛋白质与蛋白质之间的相互作用，蛋白质的介电性质，蛋白质与所含金属复基间的相互作用，各个复基间相对取向等，为阐明ＥＴ途径提供重要依据。(2)研究控制电子传递的热力学和动力学结构因素：在研究结构与电势的关系中，已总结出诸如卟啉类电子转移蛋白的构 性 效关系。经研究证实，反应速率即活化能△Ｇ* 与热力学推动力△Ｇ°的关系。已经证实，当两个血红素平面相互正交时，ＥＴ速率慢，而共平面取向时，速率较快。此外还以多肽的双核钌配合物为模型研究了改变蛋白质之类的中介物质对分子内ＥＴ速率的影响。

3　金属离子与细胞的相互作用

2       .1　把细胞作为一个复杂反应系统来研究　

在研究金属离子与细胞相互作用时，细胞表现为一个多靶分子系统。一种金属离子的药理和毒理作用都是它与细胞中几种靶分子相互作用的总表现。例如顺铂的药理研究表明，ＤＮＡ是靶分子。把细胞作为复杂反应系统来研究它们与金属离子的作用时，需要确定靶分子的靶位、它们与金属离子作用的顺序、反应过程、局部的变化如何变成整体的变化等。

3.2　细胞内外局部变化引起整体变化的研究　

金属离子与细胞相互作用时，开始是局部变化，而后引起整体变化。从化学上研究这种传递和放大是怎样发生的，既有理论意义，也有实际意义。人们已经注意到金属离子与生物大分子以及磷脂结合时，生物分子构象发生变化。但最近开始意识到，细胞里的这种构象变化所产生的效果与在溶液中大不相同。除构象变化外，引起信息传递放大的过程还应包括生物大分子组装的动态改变、自由基传递与信息放大等。

3.3　反应组合产生的生物效应研究　

每种生物效应都是组合起来的化学反应产生的总表现，例如，Ｆｅ(Ⅱ)—ＥＤＴＡ进攻软骨细胞时，发生的反应次序大体上为：铁催化下产生活性氧、磷脂不饱和脂肪酸链的过氧化和蛋白质巯基以及硫醚基硫的氧化，蛋白质交联和降解以及蛋白质的构象改变，细胞内Ｃａ2+浓度增高后，蛋白质磷酸化改变和细胞骨架蛋白聚合—解聚平衡改变，细胞表达改变、细胞外基质异常、羟基磷灰质晶体成核—成长异常。作为生物效应，可归纳为细胞内的氧化性损伤与细胞分化、基因表达改变及基质损伤造成的基质异常和矿化异常。
4　几种元素的生物无机化学

4 .1　硒化合物的生物无机化学　

(1)含硒生物活性物质的分离：含硒生物活性物质除谷胱甘肽过氧化物酶外，还有磷脂过氧化氢谷胱甘肽过氧化物酶和5′-ＩＤＩ脱碘酶。这些酶中的硒是以硒代半胱氨酸和硒代蛋氨酸残基存在。(2)含硒化合物在体内的转化：该项研究的目的是，弄清楚硒蛋白的合成究竟是硒的掺入还是由特定基团的指导。(3)硒化合物生物效应的分子机理：硒化合物保护细胞免受氧化性损伤的机理研究是一项重要课题。现已发现，硒化合物能清除活性氧或通过细胞相互作用保护细胞。(4)硒酶的结构与功能的关系：现已发现，各种硒酶活性中心都含有硒代半胱氨酸残基，而且ＳｅＨ周围的疏水环境对维持酶的活性具有重要意义。酶模型化合物的研究，为找寻新硒酶、硒蛋白提供了依据。

4 .2　钒的生物无机化学

钒化合物对于治疗糖尿病有一定作用，其化学基础是，钒酸根作为磷酸根的类似物影响核苷酸和磷酸参与的生化反应过程，而Ｖ2+作为Ｆｅ2+类似物可以通过Ｔ自由基反应表现出某些生物效应。最近，关于杂多酸的抗病毒作用及一氧化氮的血管舒张作用也引起了生物化学家的重视。

5　金属酶和金属蛋白的结构与功能关系的研究

5. 1　载氧蛋白　

研究课题包括：Ｆｅ(Ⅱ)氧合而不氧化的原因，氧分子配位引起整个血红蛋白构象变化， 产生正协同效应的机理；氧分子进入和离开血红素活性中心的途径；Ｆｅ(Ⅱ)与Ｏ2之间的相互作用的本质等。为解决这些问题，设计了许多精巧的模型物，如篱笆形、帽子形等。模拟疏水环境的研究，如将卟啉铁(Ⅱ)纳入脂质体或胶束、环糊精或高分子材料中，也得到在一定条件下能可逆载氧的化合物，引起人们的极大兴趣。

5 .2　血红素酶　

以铁卟啉为中心的血红素酶在生命过程中发挥重要作用。例如，细胞色素Ｐ-450是一个包含大约150多种异构酶的家族。在结构、功能关系上，有许多问题需要通过生物无机化学来解决，如：铁的氧化态改变过程；铁与氧的键合方式；活性氧的产生机理；氧从活性中间物转移到底物上的途径；Ｐ-450完善的分子识别能力的产生等。最近用计算机图形显示方法研究Ｐ-450的分子识别能力，其研究结果不但能解释不同Ｐ-450对底物的识别能力，还对活性部位结构及机理给出一个更整体性描述。含血红素活性中心的酶类甚多，功能各异。过去以研究单一酶为主，今后若能研究它们的共性与个性，探讨为什么卟啉环上取代基和轴向配体的差异会产生不同的性质和功能是很有意义的。

5. 3　超氧化物歧化酶(ＳＯＤ)　

ＳＯＤ是一组金属酶(Ｃｕ，Ｚｎ ＳＯＤ、Ｍｎ ＳＯＤ、Ｆｅ ＳＯＤ等)。由于它们能催化Ｏ2-的歧化，保护细胞，因而其结构与功能的关系引起了大家的关注。现已查明，Ｃｕ，Ｚｎ ＳＯＤ中，Ｃｕ(Ⅱ)和Ｚｎ(Ⅱ)的配位环境、它们在蛋白质构象空腔中的位置，以及控制和引导Ｏ2-进入空腔内的入口和通道等。近年来，对ＳＯＤ研究有着眼于ＳＯＤ中的Ｃｕ2+离子与Ｏ2-结合并使它歧化的机理研究和模型化合物研究等两个方面。合成稳定Ｃｕ-Ｉｍ-Ｚｎ配合物将有助于我们了解咪唑的作用，同时也获得一些有实际意义的模型ＳＯＤ。

5. 4　金属硫蛋白(ＭＴ)　

ＭＴ与Ｐ-450相对应，前者用于有毒金属解毒，后者用于外源性有机物体内转化。ＭＴ具有多硫基、低分量以及形成金属簇配合物等特殊性质，容易与金属结合(特别是弱酸性金属)，以产生解毒作用，并因其有多硫基存在，具有抗氧化生物功能。它的生物功能和它的特殊金属簇结构吸引了人们的注意。目前研究重点在于阐明金属簇结构、金属离子的结合方式。近年来，从动态研究获得了一些新的结果，也引出了一系列新的问题。如金属簇和蛋白链的相互作用，表现在去掉金属和引入金属时，蛋白质构象的改变等。

6       抗癌配合物的研究

自从70年代发现顺铂抗癌活性以来，引起一股筛选金属配合物作为抗癌药物的热潮，但由于金属的毒性，药物初选命中率虽高，但最后通过临床试验的并不多。现在，这方面的研究趋向于机理的研究。(1)顺铂及其类似物：70年代发现顺铂的抗癌活性，确认ＤＮＡ是顺铂的主要靶分子。后20年集中研究顺铂与ＤＮＡ相互作用的机理，对顺铂与ＤＮＡ及其类似物之间的结合位点以及结合引起的ＤＮＡ构象变化都作了深入研究。在蛋白质中，主要靶分子包括金属硫蛋白，膜上富巯基酶和细胞骨架蛋白等。它们不仅是以毒性作用于靶分子，也可能在杀伤癌细胞中起一定作用。顺铂的应答反应是由许多环节构成的总表现，研究这些环节发生的化学基础可以把药理作用与毒理作用结合起来进行解释。(2)二取代有机锡(Ⅳ)化合物：抗肿瘤的有机锡化合物的研究约有15年的历史。整个Ｒ2ＳｎＸ2研究思路与顺铂相似，一部分工作以合成筛选为主，另一部分工作以研究机理为主。目前，由于Ｒ2ＳｎＸ2抗癌机理不清，设计中盲目性较大，结果不令人满意。在机理研究中，有实验表明，锡化合物也是通过Ｘ离去后，锡与ＤＮＡ作用，使ＤＮＡ交联或断裂，从而杀伤或抑制癌细胞。后来发现的事实表明，细胞内还有其它靶分子，甚至是主要靶分子，也需要进一步研究，以确定它们的毒性是否主要是在脂类分子上引发。(3)其它抗癌无机化合物：二环戊二烯配合物Ｃｐ2ＭＸ2(Ｃｐ2ＴｉＣｌ2)也曾引人注目，但面临Ｒ2ＳｎＸ2同样问题。锗化合物的抗癌作用也是一项重要的研究课题。有些锗化合物已在(Ⅱ)期临床试验中。抗癌锗化合物迄今尚未确定，它们的结构与活性关系也有待研究。

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