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纳多洛尔 可增加肾血流，肾功能不全且需用β受体阻断药时可首选。
噻吗洛尔 是作用最强的β受体阻断药。可减少房水形成，用于治疗青光眼。
吲哚洛尔 有较强的内在拟交感活性，可激动β2受体，有利于高血压的治疗。
艾司洛尔 作用迅速短暂，用于室上性快速性心律失常及高血压的危急病例。
2． 选择性β1受体阻断药
阿替洛尔和美托洛尔 选择性阻断β1受体，对β2受体作用弱，增加呼吸道阻力副
作用轻。
三、α、β受体阻断药
拉贝洛尔（labetalol, 柳胺苄心定）
对α、β受体均有阻断作用，但对β受体的阻断作用强于对α受体的阻断作用。可以舒张血管，增加肾血流。临床上多用于中重度高血压、心绞痛、静注可用于高血压危象。可引起体位性低血压及诱发哮喘。哮喘及心功能不全者禁用。
思考题：
1．简述酚妥拉明的主要临床应用。
2． β受体阻断药是如何分类的？简述各类的特点及代表药。
3． 简述普萘洛尔的临床用途。
（安杰）
第十二章 局部麻醉药
目的要求：了解常用的局麻方法，熟悉常用局麻药的特点
教学时数：1学时
重点难点：
一、 局麻药作用及机制
1．局麻作用
2．作用机制：阻断电压门控性Na+通道，阻滞神经传导，产生局麻作用。
二、 常用局麻药
普鲁卡因（procaine）：亲脂性低，黏膜穿透力弱，不用于表面麻醉，一般注射用于浸润麻醉、传导麻醉、蛛网膜下腔麻醉、硬膜外麻醉。
利多卡因（lidocaine）：目前应用最多的局麻药。优点：起效快、强、持久、穿透力强，安全范围大，可用于多种形式的局部麻醉，主要用于传导麻醉和硬膜外麻醉。还可用于抗心律失常。
丁卡因（tetracaine）：麻醉强度大，穿透力强，常用于表面麻醉。
布比卡因（bupivacaine）：似利多卡因，但作用较利多卡因强，毒性大
罗哌卡因（ropivacaine）：适用于产科手术麻醉
三、吸收作用及不良反应
1． 中枢神经系统：先兴奋后抑制
2． 心血管系统：降低心脏兴奋性，收缩性减弱，传导减慢
3． 变态反应：荨麻疹、支气管痉挛等，如普鲁卡因
思考题：常用局麻药及其作用特点有哪些？
参考资料：1. 郑方 局麻药中毒 中华麻醉学杂志 2001, 21（6）：380
2. 郝素彬 理想局麻药的条件 日本医学介绍 1994,15（1）：9
（娄海燕）
第十四章 镇静催眠药
目的要求：
1. 掌握镇静催眠药的共同特点。
2． 掌握苯二氮卓类药物的作用、作用机制、临床应用和主要不良反应。
3． 掌握地西泮、氟西泮、三唑仑的作用特点。-
4． 熟悉苯巴比妥、硫喷妥钠的作用和应用、掌握此类药物急性中毒时的解救措施。
5．熟悉水合氯醛的作用及特点。
教学时数：1.5学时
重点难点：
镇静催眠药（sedative-hypnotics）是能够对中枢神经系统产生抑制作用的药物，化学结构不同，作用特点相似。
共同药理作用特点：
1． 剂量不同，药理作用不同
镇静催眠药从小剂量开始逐渐增加剂量，对中枢神经系统的抑制逐步加深，依次可产生抗焦虑、镇静催眠、抗惊厥作用，中毒量可致昏迷，因呼吸麻痹而死亡。其中，苯二氮卓类安全性较大。
2． 反复用药易产生耐受性（tolerance））和依赖性(dependence)
镇静催眠药连用1~2周即出现耐受现象。久用可产生精神上的依赖和身体上的依赖即成瘾性，停药后可出现戒断症状。
按化学结构不同, 镇静催眠药通常分为三类：
一、 苯二氮卓类(benzodiazepines) 本类药物的化学结构相似，药理作用基本相同又各有侧重，由于药物疗效好，安全范围大，临床常用。
按作用时间不同分为三类：
1． 长效类（t1/2≥20h）：地西泮（diazepam）、氟西泮（flurazepam）等
2． 中效类（t1/2：6~20h）：奥沙西泮（oxazepam, 去甲羟基安定）、氯氮卓（chlordiazepoxide, 利眠宁）等
3． 短效类（t1/2<6h）：三唑仑（triazolam,甲基三唑氯安定）等
药理作用和应用： (1)抗焦虑 小剂量即有效，与选择性作用于边缘系统有关，为治疗焦虑症的常用药物。临床多用地西泮和氯氮卓。(2)镇静催眠 能缩短睡眠诱导时间，延长睡眠持续时间。主要优点是对快动眼睡眠时间（REM）影响较小，不易出现反跳性多梦现象，是失眠的常用药。对入睡困难者，选用起效快的药物较好, 如三唑仑、氟西泮；对维持睡眠困难及早醒者，选用长效类（如地西泮）较好，。此外，应注意对因治疗。因镇静作用快，并可致短暂性记忆丧失。常用于用于手术麻醉前给药，心脏电击复律或内窥镜检查前给药等，多用地西泮。(3)抗惊厥、抗癫痫 用于辅助治疗破伤风、子痫、小儿高热惊厥和药物中毒性惊厥。地西泮和三唑仑作用尤为明显。抗癫痫以硝西泮（硝基安定）和氯硝西泮（氯硝安定）疗效较好。地西泮是治疗癫痫持续状态的首选药。(4)中枢性肌松作用 可缓解肌僵直与肌痉挛。
作用机制：苯二氮卓类通过与脑内苯二氮卓受体结合，促进了GABA与GABAA受体的结合，使Cl-通道开放的频率增加，更多的Cl-内流，从而增强了GABA能神经的抑制效应。
苯二氮卓类毒性小，过量急性中毒也可引起运动失调、呼吸抑制和昏迷，较少危及生命。对严重中毒者，静注苯二氮卓受体拮抗剂氟马西尼（flumazenil）能有效地催醒患者，改善呼吸和循环抑制。
二、巴比妥类 是巴比妥酸的衍生物。具有普遍性中枢抑制作用，剂量由小到大，相继出现镇静、催眠、抗惊厥和麻醉作用，过量易中毒致死。作用机理与延长Cl-通道开放的时间，增加GABA介导的Cl-内流有关。
巴比妥类明显缩短REM，不良反应较多，已很少用于镇静催眠。苯巴比妥可用于治疗癫痫大发作和控制癫痫持续状态。硫喷妥偶用于小手术或内窥镜检查时作静脉麻醉。此类药物安全性小，10倍于催眠量时即可致深度昏迷，呼吸抑制，甚至休克，不及时抢救可危及生命。中毒解救措施包括早期洗胃；静注碳酸氢钠碱化血液、尿液，加速药物排泄；维持呼吸、循环功能及预防感染；必要时施行血液透析。巴比妥类具有肝药酶诱导作用，可加速自身及其它药物的代谢，影响药效。久服易产生依赖性。
三、其他镇静催眠药
水合氯醛(chloral hydrate)： 口服起效快（约15分钟）维持6~8小时。治疗失眠时不缩短REM。也可用于抗惊厥。对胃有刺激性，须稀释后口服。久用也可产生依赖性。
甲丙氨酯、格鲁米特、甲喹酮 均用于镇静催眠，久服可成瘾。
思考题：
1． 简述苯二氮卓类药物的药理作用及作用机制。
2． 理想的镇静催眠药应具有哪些特点？
3． 为什么苯二氮卓类能取代巴以妥类成为治疗失眠的常用药？
参考资料：周序斌主编 新编基础医学问答-药理学分册 天津科技出版社 2001.103~107
（丁华）
第十五章 抗癫痫药和抗惊厥药
目的要求：
1．掌握苯妥英钠、卡马西平的作用、作用机制、用途和不良反应。
2．掌握各类癫痫的合理选药。
3．了解其他抗癫痫药的作用特点。
4．熟悉硫酸镁的抗惊厥作用及其应用。
教学时数：1.5学时
重点难点：
癫痫是一类慢性、反复性、突然发作性大脑功能失调，其特征为脑神经元突发性异常高频率放电并向周围扩散。由于异常放电神经元所在部位（病灶）和扩散范围不同，临床表现为不同的运动、感觉、意识、行为和植物神经功能紊乱的症状。
癫痫的主要类型：
1．全身性发作 主要包括小发作（失神发作，以短暂意识丧失为特点）、大发作（强直—阵挛发作：以全身骨骼肌强直—阵挛性抽搐为特点）、肌阵挛性发作、强直发作等。
2． 部分性发作 主要包括单纯部分性发作（局限性发作）、复杂部分性发作（精神
运动性发作）等。
癫痫发作无间歇期称为癫痫持续状态。
抗癫痫药的作用方式：通过抑制病灶神经元过度放电；或作用于病灶周围正常神经组织，遏制异常放电的扩散而减弱或控制发作。
作用机制：1. 加强脑内GABA介导的中枢抑制作用。
2. 干扰Na+、Ca2+、K+等阳离子通道。
苯妥英钠 (phenytoin sodium)
能够抑制Na+、Ca+内流和K+外流，稳定各种组织的可兴奋膜，降低其兴奋性。高浓度也能增强中枢GABA能神经的功能，因而能够抑制异常高频放电的发生和扩散。
主要用途：①治疗癫痫大发作和部分性发作的首选药，但对小发作无效。②三叉神经痛，舌咽神经痛等中枢疼痛综合征。③室性心律失常。
苯妥英钠呈强碱性，不宜肌注。口服吸收慢而不规则，生物利用度有明显的个体差异。血浆蛋白结合率达90%。主要在肝脏代谢，是肝药酶诱导剂，也有自身诱导作用。其消除速率与血浆浓度关系密切，低于10μg/ml，按一级动力学消除，高于此浓度时，按零级动力学消除，血浆半衰期大大延长，血药浓度与剂量不成比例地迅速升高，容易出现毒性反应，最好在药物监控下给药。
不良反应 胃肠道刺激、眩晕、共济失调、眼球震颤等。血药浓度过高可致昏睡、昏迷。长期用药可致齿龈增生和巨幼红细胞贫血，也有过敏反应。
卡马西平(carbamazepine)
作用机制与苯妥英钠相似，对复杂部分发作如精神运动性发作疗效最好，也作为大发作和部分性发作的首选药之一。亦用于治疗躁狂症。对中枢性疼痛综合征疗效优于苯妥英钠。
苯巴比妥 用于除小发作以外的各型癫痫，包括癫痫持续状态。
扑米酮(primidone)
体内代谢生成苯巴比妥和苯乙基丙二酰胺，原型及代谢物三者都有抗癫痫作用。对部分性发作和大发作疗效优于苯妥英钠，但对复杂部分发作的疗效不及卡马西平和苯妥英钠。
乙琥胺 治疗小发作，因不良反应少而作为首选药。对其他型癫痫无效。
丙戊酸钠(sodium valproate)
对各种类型的癫痫发作均有一定疗效。对其它药物未能控制的顽固性癫痫有时候可能奏效。对小发作的疗效优于乙琥胺，但因有肝毒性，不作为首选药。
苯二氮卓类 地西泮是治疗癫痫持续状态的首选药；硝西泮对肌阵挛性癫痫、不典型小发作和婴儿痉挛有较好疗效；氯硝西泮和氯巴占对各型癫痫都有效，尤以对小发作、肌阵挛发作和不典型小发作为佳。
抗癫痫药物最常见的不良反应为中枢神经系统症状，如眩晕，共济失调等。除丙戊酸钠外，其它药物亦可损害血液系统，引起粒细胞减少，血小板减少，甚至再生障碍性贫血。丙戊酸钠罕见的严重不良反应为肝功能衰竭。
加巴喷丁(gabapentin)、拉莫三嗪(lamotrigine)、托吡酯(topiramate)
主要用于部分性发作（尤其是难治性癫痫）的辅助治疗药物。
抗癫痫药用药原则
1、 对症选药：单纯型癫痫常选用一种有效药物即可。如大发作首选苯妥英钠或卡马西平，小发作首选乙琥胺，复杂部分性发作首选卡马西平。
2、 剂量渐增：由于个体差异大，用药量需从小剂量开始，以控制症状制止发作又不产生明显副作用为度，然后维持治疗。
3、 先加后撤：在治疗过程中，不宜随意更换药物，必须换用它药时，应在原药的基础上先加用新药，待发挥疗效后，逐渐减量再撤去原药。
4、 久用慢停：癫痫需长期用药，待症状完全控制后至少维持2~3年，并在最后一年内逐渐减量，直至停药，否则会导致复发。
抗惊厥药
治疗惊厥常用药物为地西泮、巴比妥类，水合氯醛等。
硫酸镁(magnesium sulfate)注射给药具有抑制中枢神经系统，松弛骨骼肌，降低血压等作用，可有效地控制惊厥。常用于子痫及其他原因所致惊厥。
作用机制：Mg2+与Ca2+化学性质相似，竞争性拮抗Ca2+的作用，抑制神经化学传递和骨骼肌收缩，从而使肌肉松弛。同时，也作用于中枢神经系统，引起感觉和意识消失。
思考题：
1． 苯妥英钠、卡马西平、丙戊酸钠是如何发挥抗癫痫作用的？
2． 以苯妥英钠的药动学特点解释其用药注意事项。
3． 简述抗癫痫药的用药原则。
参考资料：
1． 彭坚等 抗癫痫药物应用新进展 中国优生与遗传杂志 2003 11（1）：155~156
2． 王薇薇 合理选用抗癫痫药 中华神经科杂志 2002；35（2）：126~127
（丁华）
第十六章 抗帕金森病药
目的要求：
1．掌握左旋多巴、美多巴、司来吉兰、金刚烷胺治疗帕金森病的作用机制及作用特点。
2．掌握中枢抗胆碱药治疗帕金森病的作用及特点。
3．熟悉帕金森病药物治疗的途径。
4．了解抗帕金森病药应用的注意事项。
教学时数: 1学时
重点难点：
帕金森病(Parkinson disease，PD)：是一种慢性进行性神经系统变性疾病，典型症状为静止震颤（resting tremor）、肌强直（rigidity）、运动迟缓（bradykinesia）。其发病机制尚未完全明确，较公认的为：①黑质纹状体多巴胺能-胆碱能神经功能失衡学说：因黑质病变，多巴胺（DA）合成减少，使纹状体内DA含量降低，黑质—纹状体通路DA能神经功能（起抑制作用）减弱，而胆碱能神经功能（起兴奋作用）相对占优势，从而产生帕金森病的临床症状。②多巴胺的氧化应激-自由基学说：PD患者DA氧化代谢过程中产生的H2O2和O2在黑质部位Fe3+催化下生成超氧阴离子和羟自由基，促进神经膜类脂的氧化，破坏DA能神经细胞膜功能，使DA神经元发生进行性退变。
抗PD药主要分为拟DA类药和抗胆碱药两类，前者补充纹状体中DA或增强DA受体功能，后者降低胆碱能神经功能。
一、拟多巴胺类药
左旋多巴（levodopa, L-dopa）
左旋多巴是治疗帕金森病的常用药物, 需进入脑内转变为多巴胺发挥治疗作用。但口服后，大部分左旋多巴在外周肝、心、肾等处脱羧生成多巴胺，多巴胺不易通过血脑屏障，却在外周引起不良反应；实际进入中枢神经系统的左旋多巴仅为用药量的1%左右，因此单用效果不好。
作用特点：①起效慢但疗效持久，且随用药时间延长而递增；②对轻症、年轻患者疗效好, 老年、严重患者效果差；③改善肌肉强直和运动困难好, 但对肌肉震颤效果差；④对多种原因引起的帕金森综合症有效，但对抗精神病药（阻断中枢多巴胺受体）引起的无效；⑤缓解症状但不能阻止病情发展。
左旋多巴还可用于治疗肝昏迷, 系在脑内转变成NA，恢复正常的神经活动。
在外周生成的DA可引起胃肠道反应和体位性低血压、心律失常等心血管反应。DA作用于大脑边缘叶可致精神障碍。长期用药者出现运动障碍，表现为不自主的异常运动，严重者可有“开—关现象” （on-off phenomena）。“开”时活动正常或近乎正常，“关”时突然出现严重的PD症状。司来吉兰可减轻之，也可调整用药方法，即增加用药次数而不增加或减少用药剂量。
卡比多巴（carbidopa）、苄丝肼（benserazide）
是L-芳香氨基酸脱羧酶抑制剂，单用基本无药理作用。不易通过血脑屏障，主要抑制外周多巴脱羧酶的活性。与左旋多巴合用提高左旋多巴的疗效，减轻其外周的副作用。
常用制剂：心宁美（sinemet）：carbidopa与L-dopa 1﹕10组成。
美多巴（madopar）：苄丝肼与L-dopa 1﹕4组成。
司来吉兰（selegiline）
选择性抑制MAO-B型，降低脑内多巴胺代谢而使纹状体多巴胺增多，并阻止自由基生成，延迟神经元变性和PD发展。与L-dopa合用可减少L-dopa用量和副作用，并消除“开—关现象”。
金刚烷胺（amantadine）
促使纹状体内残存的完整多巴胺能神经元释放多巴胺；并能抑制多巴胺的再摄取；且有直接激动多巴胺受体的作用及较弱的抗胆碱作用。
作用特点：①疗效不及左旋多巴，但优于胆碱受体阻断药；②见效快，持续短，数天可达最大疗效；③与左旋多巴合用有协同作用。
溴隐亭（bromocriptine）及培高利特（pergolide）
主要激动黑质—纹状体通路的多巴胺受体而治疗帕金森病。
二、 胆碱受体阻断药
苯海索（trihexyphenidyl, 又称安坦artane）；丙环定（procyclidine）；苯扎托品（benzatropine）
此类药可阻断中枢胆碱受体，减弱纹状体中乙酰胆碱的作用。适用于：①轻症患者；②不能耐受左旋多巴或禁用左旋多巴的患者；③对抗精神病药引起的帕金森综合症有效。与左旋多巴合用，可使50%患者症状进一步改善。
作用特点：抗震颤疗效好，但改善强直及运动迟缓较差，对某些继发性症状如过度流涎有改善作用。
外周抗胆碱作用可引起口干、散瞳、尿潴留、便秘等。窄角型青光眼、前列腺肥大者慎用。
思考题：1．抗帕金森病药应具有哪些特点？
2．为什么左旋多巴与卡比多巴合用可增强疗效?
3．简述左旋多巴与苯扎托品抗帕金森病的作用特点。
参考资料：陈小朋 帕金森病药物治疗的研究进展 国外医学药学分册 2002，29
（6）：351~4
(丁华)
第十七章 抗精神失常药
目的要求：
1．掌握氯丙嗪的药理作用、作用机制、用途和主要不良反应。
2．掌握氯氮平、利培酮的作用特点及应用。
3．掌握米帕明、氟西汀的作用特点及应用。
4．熟悉氟奋乃静、氟哌啶醇、五氟利多及碳酸锂的作用和应用特点。
教学时数：2学时
重点难点：
精神失常是由多种原因引起的在认知、情感、意识、行为等精神活动方面出现异常的一类疾病。治疗精神失常的药物按临床用途分为：抗精神病药、抗躁狂抑郁症药及抗焦虑药。
一、抗精神病药（antipsychotic drugs）：
主要用于治疗精神分裂症及躁狂症。根据化学结构可分为吩噻嗪类、硫杂蒽类、丁酰苯类及其他类。
氯丙嗪（chlorpromazine），又名冬眠灵（wintermine）。
药理作用广泛而复杂。阻断脑内不同部位的DA受体，既可产生抗精神病或镇吐作用，也可产生锥体外系不良反应。此外，也能阻断α肾上腺素受体和M胆碱受体。
作用及用途：
(1) 抗精神病作用 对以精神运动性兴奋和幻觉妄想（阳性症状）为主的Ⅰ型精神分裂症疗效较好，对Ⅱ型精神分裂症（感情淡漠、思维贫乏等阴性症状为主）疗效差。亦用于治疗躁狂症。可迅速控制兴奋、躁动，继续用药，可使病人恢复理智、情绪安定、生活自理。作用机制与阻断中脑—边缘叶及中脑—皮质通路中的多巴胺D2受体有关。
(2) 镇吐作用 对多种疾病和药物引起的呕吐都有效，系阻断催吐化学感受区（CTZ）的D2受体所致。大剂量则直接抑制呕吐中枢。但对刺激前庭引起的呕吐无效，因而不能用于治疗晕动病。
(3) 对体温调节的影响 抑制体温调节中枢，使体温调节失灵，体温随环境温度变化而升降。在物理降温配合下，可使体温降至正常以下。用于低温麻醉和人工冬眠疗法。
(4) 加强中枢抑制药的作用 可增强麻醉药、镇静催眠药、镇痛药及乙醇的作用。
不良反应：
氯丙嗪也可阻断脑内其他部位的多巴胺能神经通路，对植物神经系统的α受体和M受体亦有阻断作用，主要与引起某些不良反应有关。如阻断黑质—纹状体通路的D2受体，使纹状体中DA功能减弱，ACh的功能增强而引起锥体外系反应，包括帕金森综合征（parkinsonism）、急性肌张力障碍（acute dystonia）和静坐不能（akathisia），可减少用药量或用中枢性抗胆碱药缓解。另一种锥体外系反应—迟发性运动障碍（tardive dyskinesia）可能与长期用药致使多巴胺受体上调有关，抗DA药可减轻此反应。阻断结节—漏斗通路的D2受体可导致内分泌紊乱，引起乳房肿大及泌乳、排卵延迟、生长减慢等。氯丙嗪有明显的α受体阻断作用，可引起体位性低血压，也可翻转肾上腺素的升压效应，因而氯丙嗪引起的低血压不可用肾上腺素抢救。阻断M受体常表现口干、便秘、视力模糊、眼压升高、心动过速等阿托品样效应。青光眼患者禁用。
一次吞服超大剂量（1~2克）氯丙嗪，可发生急性中毒。应立即对症治疗。
氟奋乃静 抗精神病作用强于氯丙嗪，锥体外系的副作用也很显著，镇静作用较弱。
硫利达嗪 抗精神病疗效弱于氯丙嗪，但锥体外系反应少，镇静作用强。
哌泊噻嗪 强效抗精神病药，作用维持时间长，主要用于慢性精神分裂症。
氯普噻吨 镇静作用强，其他作用均较弱。另有较弱的抗抑郁作用，适用于伴有焦虑或焦虑性抑郁的精神分裂症，更年期抑郁症等。
氟哌啶醇（haloperidol） 抗精神病及锥体外系反应均很强，镇吐作用强，镇静、降压作用弱，常用于精神分裂症及呕吐。
五氟利多 为长效抗精神病药，每周口服一次，尤适用于慢性精神分裂症维持与巩固疗效。
舒必利 对急、慢性精神分裂症疗效好，也可治疗抑郁症。对植物神经系统几无影响，锥体外系反应轻。
氯氮平（clozapine） 常用的非典型抗精神病药。
特点：（1）抗精神病作用强，可改善精神病的阳性及阴性症状, 对其它药物无效的病例仍有效，且生效迅速。作用机制为阻断中脑边缘系统和中脑皮质通路的D4、D2受体以及阻断5-HT2A受体，协调5-HT与DA系统的相互作用和平衡。
（2）几无锥体外系反应，亦不致内分泌紊乱。
（3）严重不良反应为引起粒细胞减少，需高度警惕。
利培酮（risperidone） 为第二代非典型抗精神病药。用量小，见效快，疗效好，锥体外系反应轻，不拮抗胆碱受体，治疗依从性优于其他抗精神病药。
二、 抗躁狂抑郁症药
躁狂抑郁症是一种以情感活动异常高涨或低落为主要特征的精神病。
病因：尚不明。现认为与脑内单胺类功能失衡有关。5-HT缺乏伴NA功能亢进表现为躁狂；5-HT缺乏伴NA功能不足表现为抑郁。
（一）抗抑郁症药（antidepressants） 常用三环类药物，米帕明是主要代表。
米帕明（imipramine） 连续用药2~3周，可呈现明显的抗抑郁作用。作用机制可能与抑制突触前膜对NA及5-HT的再摄取，使突触间隙递质浓度升高，促进突触传递功能有关。主要用于各型抑郁症的治疗。常见副作用为阿托品样作用，体位性低血压及心动过速。
其他三环类药物有地昔帕明、阿米替林、多塞平。
马普替林 为广谱抗抑郁药，主要抑制NA再摄取，具有见效快，副作用小的特点，尤适用于老年抑郁症患者。
氟西汀 选择性5-HT再摄取抑制剂，对其他递质与受体作用甚微，保留了与三环类抗抑郁药相似的疗效，克服了诸多不良反应。
（二） 抗躁狂症药（antimanic drugs）
碳酸锂 对躁狂发作者有显著疗效。能够抑制脑内NA及DA的释放，并促进其再摄取，降低突触间隙NA浓度而抗躁狂。也可干扰脑内PIP2系统第二信使的代谢。过量可致锂盐中毒，应监测用药者的血锂浓度。静滴生理盐水可加速锂的排泄。
三、 抗焦虑药
常用苯二氮卓类。
丁螺环酮 为选择性5-HT1A受体的部分激动剂，减少5-HT释放，降低5-HT神经功能而治疗焦虑症。不良反应少，无明显药物依赖性。
思考题：1．简述氯丙嗪对受体的影响及其与药理作用和不良反应之间的关系。
2．非典型抗精神病药与氯丙嗪有哪些不同?
3．抗抑郁药是如何发挥作用的？
参考资料：
1. 李焕德等 新一代非典型抗精神病药 中国新药杂志 2000；9（11）：737~741
2. 金国章等 抗精神病药物的新概念 药理学进展（2000）1~9. 科学出版社
3．罗兰等 抗抑郁药的药理学研究进展 药理学进展（2000）75~82. 科学出版社
（丁华）
第十八章 镇痛药
目的要求：
1．掌握吗啡的作用、作用机制、应用及不良反应。
2．掌握可待因、哌替啶和喷他佐辛的作用特点。
3．熟悉阿法罗定、美沙酮、二氢埃托啡、曲马朵、罗通定以及阿片受体拮抗剂纳洛酮与纳曲酮的作用特点。
4．了解芬太尼、强痛定的作用特点。
教学时数：2学时
重点难点:
镇痛药(analgesics)是一类主要作用于中枢神经系统，选择性地消除或缓解痛觉的药物。此类药镇痛作用强大，多用于各类剧痛，反复应用易致成瘾,又称为麻醉性镇痛药(narcotic analgesics)。典型的镇痛药为阿片生物碱类（吗啡、可待因）与人工合成品（哌替啶、阿法罗定、芬太尼、美沙酮等）。
吗啡（morphine）
是阿片中的主要生物碱。口服给药首过消除明显，生物利用度低。皮下、肌内注射吸收较好。
1．吗啡主要作用于中枢神经系统, 产生镇痛、镇静、镇咳及抑制呼吸、缩瞳、催吐等作用。其镇痛作用具有高效性、选择性和立体结构特异性，符合与受体结合药物的特点。研究证实，吗啡可激动不同脑区阿片受体的不同亚型，呈现多种药理效应。
（1）镇痛 作用强大，对各类疼痛都有效。其镇静与欣快感可消除由疼痛引起的情绪反应，提高对疼痛的耐受力。镇痛机制系药物激动脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室、导水管周围灰质的阿片受体，使感觉神经末梢细胞膜超极化，阻断神经冲动传递而发挥作用。
（2）抑制呼吸 激动呼吸中枢的阿片受体，降低呼吸中枢对CO2张力的敏感性，并可抑制呼吸调整中枢，使呼吸频率减慢，潮气量降低。
（3）镇咳激动孤束核的阿片受体，抑制咳嗽中枢，产生镇咳作用。
（4）吗啡可使瞳孔极度缩小，也可引起恶心呕吐。
2．消化道 吗啡可兴奋胃肠平滑肌，提高其张力，产生止泻及致便秘作用；也可引起胆道奥狄括约肌痉挛性收缩，提高胆囊内压而导致上腹不适甚至胆绞痛。故治疗胆绞痛时需合用阿托品等平滑肌解痉药。
3．心血管系统 吗啡作用于孤束核的阿片受体，使中枢交感张力降低，产生降压作用。降压亦部分地与吗啡促进组胺释放有关。吗啡抑制呼吸，使体内CO2蓄积，可扩张脑血管，使颅内压增高。
4．其他 提高膀胱括约肌张力，导致尿潴留；大剂量尚能收缩支气管。
吗啡的临床用途有①各种急性锐痛、癌症剧痛、对心肌梗死引起的剧痛，血压正常者可以用。②心源性哮喘 吗啡配合应用强心苷、吸氧等措施，可以迅速缓解症状。其机理是吗啡扩张外周血管，降低外周阻力；同时其镇静作用可消除患者的紧张恐惧情绪，从而减轻心脏负荷；降低呼吸中枢对CO2的敏感性，使急促、浅表的呼吸得以缓解。③阿片酊等制剂可用于急、慢性消耗性腹泻。
吗啡对中枢神经系统及消化道的影响可引起相应的不良反应，如恶心呕吐、便秘、排尿困难、胆绞痛、呼吸抑制等。连续反复应用易产生耐受性和成瘾。此时一旦停药，即出现戒断症状(abstinence syndrome)，常迫使成瘾者不择手段的去获得这类药物，危害极大。应按照国家颁布的《麻醉药品管理条例》严格管理, 合理使用。
吗啡能通过胎盘或乳汁抑制胎儿或新生儿呼吸，同时能对抗催产素对子宫的兴奋作
用而延长产程，故禁用于分娩止痛及哺乳妇女止痛。支气管哮喘、肺心病患者，颅脑外伤及肝功能严重减退者亦禁用。
可待因（codeine） 其镇痛作用为吗啡的1/12，镇咳作用为其1/4，成瘾性也弱于吗啡。常用于缓解中等程度疼痛，也作为中枢性镇咳药应用。
哌替啶（pethidine），又名度冷丁（dolantin） 对中枢神经系统的影响与吗啡相似，但镇咳作用弱，且维持时间短，无应用价值。也有扩张外周血管及脑血管的作用。对平滑肌的影响与吗啡有所不同，不引起便秘，也无止泻作用；不对抗催产素对子宫的兴奋作用，故不延缓产程。临床用途为：（1）各种剧痛，可用于分娩止痛，但临产前2~4小时内不宜用，以防抑制新生儿呼吸；治疗胆绞痛时，需合用阿托品。（2）麻醉前给药 （3）人工冬眠 （4）心源性哮喘。
阿法罗定 镇痛作用起效快，维持时间短，主要用于小手术止痛及泌尿外科器械检查。
芬太尼 镇痛作用较吗啡强100倍，用量小，作用迅速，维持时间短。可用于各种剧痛。与全麻药或局麻药合用，可减少麻醉药用量。外科小手术时，与氟哌啶醇合用有安定镇痛作用。本药成瘾性较小。
美沙酮 药理作用与吗啡相似但较弱。主要特点是口服与注射同样有效。其耐受性与成瘾性发生较慢，戒断症状略轻。适用于各种剧痛，也可作为戒除吗啡成瘾的替代药物。
喷他佐辛（pentazocin） 主要激动κ、σ受体，但拮抗μ受体，成瘾性很小，在药政管理上已列入非麻醉品。其镇痛效力为吗啡的1/3，呼吸抑制为吗啡的1/2，口服后作用持续5小时以上。用于各种慢性剧痛。本药对心血管系统的影响与吗啡不同，大剂量引起血压升高，心率加快。
二氢埃托啡 为强效阿片受体激动剂，用量小，作用短。反复用药也可成瘾。主要用于镇痛。
曲马朵与强痛定 不属于阿片类镇痛药，但都有一定强度的镇痛作用。适用于急、慢性疼痛，久用也可能成瘾。
延胡索乙素及罗通定 镇痛作用弱于哌替啶，强于解热镇痛药，对于慢性持续性钝痛效果好。其镇痛作用与阻断脑内多巴胺受体有关。
纳洛酮与纳曲酮 是阿片受体拮抗剂，其本身无明显药理效应及毒性。但对吗啡成瘾者可迅速诱发戒断症状。对吗啡急性中毒者，可解救呼吸抑制及其它中枢抑制症状，使昏迷患者迅速复苏。此外还是研究阿片受体的重要工具药。纳曲酮口服生物利用度较高，作用维持时间较长,可用于防止戒毒后复吸。
思考题：1．简述吗啡的作用特点与临床用药的关系。
2．比教较吗啡与哌替啶的异同。
3．为什么喷他佐辛不属于麻醉药品。
参考资料：赵晶等 镇痛药物及其应用 中国临床康复 2002；6（16）：2350~52
（丁华）
第二十章 解热镇痛抗炎药
目的要求：
1．掌握本类药解热、镇痛、抗炎的作用特点及其与PG合成的关系。
2．掌握阿司匹林的作用、用途及主要不良反应。
3．掌握对乙酰氨基酚、吲哚美辛、布洛芬以及尼美舒利的作用特点。
4．熟悉甲芬那酸、双氯芬酸及吡罗昔康的作用及应用特点。
5．了解抗痛风药的作用环节。
教学时数：2学时
重点难点：
解热镇痛抗炎药（antipyretic-analgesic and anti-inflammatory drugs）是一类具有解热、镇痛、大多数还有抗炎、抗风湿作用的药物。又称为非甾体抗炎药（non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs）。阿司匹林是此类药物的代表。
NSAIDs共同的作用机制是抑制环氧酶（cyclooxygenase，COX），干扰体内前列腺素（PG）的生物合成。COX有COX-1和COX-2两种同工酶。COX-1为结构型，主要存在于血管、胃、肾等组织中，参与血管舒缩、血小板聚集、胃粘膜血流、胃粘液分泌及肾功能等的调节。COX-2为诱导型，多种损伤因子和细胞因子可诱导其表达，参与发热、疼痛、炎症等病理过程。NSAIDs对COX-2的抑制作用为其治疗作用的物质基础，对COX-1的作用则成为其不良反应的原因。近年发展的选择性COX-2抑制剂，解热镇痛抗风湿作用犹存，胃肠道不良反应大大减轻。
NSAIDs主要具有三方面的药理作用。
1．解热作用：此类药物通过抑制中枢PG合成而发挥解热作用，因而仅降低发热者的体温，对正常体温几无影响。
2．镇痛作用：有中等程度镇痛作用，常用于治疗慢性钝痛，其镇痛作用部位主要在外周，通过抑制炎症时PG的合成，减轻PG的致痛作用及痛觉增敏作用。
3．抗炎作用：除苯胺类外，大多数解热镇痛药都有抗炎抗风湿作用，抑制炎症反应时PG合成，而缓解炎症反应，对控制风湿性及类风湿性关节炎的临床症状有肯定疗效，但不能根治，也不能防止疾病发展及合并症的发生。
NSAIDs按化学结构分为水杨酸类、苯胺类、吡唑酮类及其他有机酸等四类，常用药物有：
阿司匹林（aspirin），又称乙酰水杨酸（acetylsalicylic acid）
药理作用及应用
1．解热镇痛抗风湿作用，常用于各种慢性钝痛及感冒发热。对于急性风湿热患者能迅速改善其临床症状，并可用作鉴别诊断。是目前治疗风湿及类风湿性关节炎的首选药物，最好用至最大耐受量。
2．抑制血小板聚集 能使PG合成酶活性中心的丝氨酸乙酰化而失活，减少血栓素（TXA2）的生成而抗血小板聚集及抗血栓形成。小剂量应用可抑制TXA2合成，而不影响前列环素（PGI2）合成。原因：①血小板为无核细胞，不具备再合成COX的能力；②阿司匹林的乙酰化作用发生在进入体循环之前，因而不影响内皮细胞的COX。用于防治缺血性心脏病建议日服50mg~75mg；防止脑血栓形成可日服30~50mg。
3．其他 近期研究表明，脑内COX-1过度表达与老年性痴呆有关，日服阿司匹林100mg可阻止老年性痴呆发展。另有报道日服40~100mg阿司匹林，可明显降低妊娠高血压综合征和先兆子痫的发生，此作用与减少孕妇血中TXA2/PGI2有关。
药动学特点：
1．口服小剂量（1g以下）乙酰水杨酸时，其代谢按一级动力学进行，半衰期约2~3小时。当用量≥1g时，其代谢方式变为零级动力学，半衰期延长至15~30小时，如剂量再增大，可出现水杨酸中毒。因而长期大量应用治疗风湿及类风湿性关节炎时，最好进行血药浓度监测，据此以确定给药剂量及间隔时间。
2．乙酰水杨酸为弱酸性药物，当应用过量时，可采用碱化尿液的方式加速其排泄，降低其血药浓度。
主要不良反应：
1．胃肠道反应 较大剂量口服可引起胃溃疡及不易察觉的胃出血，与其抑制胃粘膜合成PG，减少了内源性的粘膜保护因子及对胃粘膜的直接刺激有关。
2．凝血障碍 由于抑制血小板聚集可使出血时间延长，大剂量还能抑制凝血酶原形成，造成出血倾向。可用维生素K预防。
3．过敏反应 除常见的过敏反应外，某些哮喘患者用药后可诱发“阿司匹林哮喘”。其发生机理为此类药抑制环氧酶，PG合成受阻，但不影响脂氧酶，致使引起支气管收缩的白三烯增多，而诱发哮喘。
对乙酰氨基酚（acetaminophen，扑热息痛）是非那西汀的体内代谢产物。其解热镇痛作用缓和持久，强度类似乙酰水杨酸，但无明显抗炎抗风湿作用。常用于感冒发热及慢性钝痛。
吲哚美辛（indomethacin，消炎痛） 是最强的环氧酶抑制剂之一，有显著的抗炎及解热镇痛作用。由于不良反应多，仅用于其它药物疗效不显著的病例。主要治疗各类关节炎和强直性脊柱炎，对癌性发热及其他不易控制的发热常能见效。主要不良反应有胃肠道反应、头痛、眩晕、精神失常、血细胞减少及过敏反应，也可引起“阿司匹林哮喘”。
甲芬那酸（甲灭酸）、双氯芬酸（双氯灭酸） 都具有解热镇痛抗炎作用。主要用于风湿及类风湿性关节炎。双氯芬酸抗炎作用较强而不良反应较小。
布洛芬（ibuprofen） 抗炎、解热镇痛作用与乙酰水杨酸近似，主要特点是胃肠道反应轻，病人易耐受。常用于治疗风湿及类风湿性关节炎。
吡罗昔康（炎痛喜康） 为强效、长效解热镇痛抗炎药。每日服药一次。剂量过大或长期服用可致消化道溃疡、出血。
尼美舒利（nimesulide） 选择性抑制COX-2，抗炎作用强而副作用较小，用于治疗各类关节炎及组织炎症。长期应用，胃粘膜损伤及胃肠出血发生率低。
附 抗痛风药
别嘌醇能抑制尿酸生成，丙磺舒与苯溴马隆则抑制肾小管对尿酸的再吸收，增加尿酸排泄。秋水仙碱不直接影响尿酸，而是抑制痛风急性发作时的粒细胞浸润，减轻炎症反应。
思考题：1．简述ASAIDs的药理作用及其机制。
2． 选择性COX-2抑制剂与无选择性COX抑制剂有哪些不同？
3． 阿司匹林为什么能防治心脑血管病？
4． 何谓“阿司匹林哮喘”？应如何治疗？
5． 可通过哪些途径减少ASAIDs的胃肠道反应？
参考资料：
1． 张娟等 环氧化酶——药物开发的新靶点 药学进展 2002；26（5）：257~260
2．施文等 非甾体抗炎药的不良反应研究进展 中国临床药理学杂志 2003 19（1）：57~62
（丁华）
第二十一章 钙拮抗药
目的要求：1．了解钙离子的生理意义及钙通道的分类。
2. 掌握钙通道阻滞药的药理作用，临床应用及不良反应。
教学时数: 2学时
重点难点：
“钙拮抗药”是指能选择性地阻滞Ca2+经细胞膜上电压依赖性钙通道进入胞内、减少胞内Ca2+浓度，从而影响细胞功能的药物，又称钙通道阻滞剂。
第一节 钙离子和钙通道
一、钙离子的生理意义
二、钙通道的类型
根据激活方式的不同分为两类。
（一）受体调控的钙通道（ROC）
（二）电压依赖的钙通道（VDC）
三、钙通道的分子结构
四、钙拮抗药的分类
（一）选择性钙拮抗药
1．苯烷胺类：维拉帕米，加洛帕米，噻帕米等。
2．二氢吡啶类：硝苯地平，氨氯地平，尼莫地平等。
3．苯硫卓类：地尔硫卓等。
（二）非选择性钙拮抗药
4．二苯哌嗪类；桂利嗪、氟桂利嗪等。
5．普尼拉明类：普尼拉明等。
6．其他类：哌克西林等。
第二节 钙拮抗药的作用及临床应用
一、药理作用
（一）对心肌的作用
1．负性肌力作用 钙拮抗药阻滞Ca2+内流，降低胞浆内Ca2+浓度，故心肌收缩力相应减弱而呈负性肌力作用。由于对动作电位0相没有影响，虽然影响2相坪台，但对整个复极过程无明显影响，即在未明显影响兴奋过程（电活动）的情况下已经抑制了心肌收缩力（机械活动），称为兴奋-收缩脱偶联。心肌收缩力减弱时，心脏功能降低，心肌耗氧会相应减少。由于扩血管降压而导致的后负荷降低，也会显著降低心脏的氧耗。
2．负性频率和负性传导作用 Ca2+内流除构成心肌反应细胞动作电位的坪台相外，也为窦房结和房室结等慢反应细胞的动作电位形成所必需。慢反应细胞的0相去极主要是由Ca2+内流所产生的，故对钙通道阻滞剂敏感。因而可降低窦房结的自律性，减慢心率，同时减慢房室结的传导速度，延长有效不应期，从而消除折返激动，故用于治疗阵发性室上性心动过速。二氢吡啶类药物在整体用药时，不表现负性频率和负性传导作用
3．对缺血心肌的保护作用 钙拮抗药能阻滞Ca2+内流，阻止钙超负荷，减少ATP的分解，降低异常代谢物质（包括自由基）在细胞内的堆积，因此对缺血心肌有保护作用。动物实验证明本类药物能缩小心肌梗死的范围并减少梗死时血中酶含量的变化。对心肌缺血再灌流时出现的心律失常，钙通道阻滞剂也有某种程度的预防作用。钙通道阻滞剂对心肌缺血的保护作用除以上原因外，还与它们能减少心肌作功、降低氧耗、扩张冠脉增加缺血区供血及抗血小板聚集等有关。
（二）对血管的作用 钙拮抗药通过其阻滞细胞膜上的慢通道而减少Ca2+内流，因而能促使血管平滑肌舒张，对动脉平滑肌的舒张作用尤其明显，使外周阻力降低，降压作用明显。本类药物对大小冠脉均有扩张作用，并改善侧支循环，其增加冠脉流量的作用以双氢吡啶类最强。尤其当冠脉处于收缩状态时，这种舒张作用更为明显。所以其对以冠脉痉挛为主的变异型心绞痛效果尤其良好。由于本类药物在降低冠脉阻力的同时，还能减轻心脏的后负荷，及减少心脏做功，从而改善了心肌对氧的供求关系，故对其它类型的心绞痛也有效。
本类药物也舒张脑、肾、肠系膜及肢体血管，用于治疗脑血管和周围血管痉挛性疾病。对静脉的作用小于对动脉的作用，故一般不增加静脉容量。
（三）对其他平滑肌的作用 钙拮抗药物可明显松弛支气管，较大剂量也能松弛胃肠、子宫、输尿管等平滑肌。对支气管还能减少组胺释放和LTD4的合成，减少支气管粘液的分泌，故防治哮喘有效。
（四）改善组织血流的作用
1．抑制血小板聚集 钙拮抗药物可影响第一时相的可逆性聚集和第二时相的不可逆性聚集而抑制血小板的聚集。
2．增加红细胞的变形能力，降低血液粘滞度
（五）其他作用
1．抗动脉粥样硬化作用
2．抑制内分泌腺的作用
二、对钙通道的作用方式
（一）作用于钙通道的状态 钙通道有三种功能状态即静息态、开放态和失活态。维拉帕米作用于开放态，地尔硫卓作用于失活态，硝苯地平作用于静息态。
（二）频率依赖性
（三）受体间的相互影响
三、体内过程
口服后，它们在胃肠道的吸收很快而完全，且首关消除明显，生物利用度较低，血浆蛋白结合率均高。
四、临床应用
（一）心血管系统疾病
1、高血压 钙拮抗药能有效地降低血压，可用于轻、中、重度高血压及高血压危象的治疗，尤其适用于高血压合并冠心病、心肌缺血、外周血管病、哮喘及慢性阻塞性肺疾患者。对严重高血压可合用血管紧张素转化酶抑制药。
2、心绞痛
（1）稳定型心绞痛
（2）不稳定型心绞痛：nif不宜单用，因可加重心肌缺血，宜与普萘洛尔合用。
（3）变异型心绞痛：钙拮抗药直接缓解冠脉痉挛，同时改善血液流变学，降低心肌耗氧，是治疗的首选药。
3．心律失常 钙拮抗药ver、dil治疗阵发性室上性心动过速及后除极、触发活动所致的心律失常有良好效果；还可治疗房颤和房扑，有效地拮抗洋地黄所致的心律失常，或由于冠状动脉痉挛所致的室性心动过速和室颤。Nif具有反射性加速心率的作用，因此不用于治疗心律失常。
4．肥厚性心肌病 ver及氨氯地平可逆转左室肥厚，明显减轻左室重量。
5．慢性心功能不全 长效钙拮抗药氨氯地平治疗CHF已取得较好的效果。
（二）脑血管疾病 尼莫地平、氟桂嗪等可预防和治疗蛛网膜下腔出血所致的脑血管痉挛，减少神经后遗症及病死率，治疗短暂性脑缺血、脑栓塞及脑血管痉挛等。
（三）其他 雷诺病时由寒冷及情绪激动引起的血管痉挛可被钙拮抗药所解除，常用硝苯地平、尼莫地平。此外，对支气管哮喘、急性胃肠痉挛性腹痛、早产、痛经等也有效。其他还有一些潜在的临床应用，如动脉粥样硬化、食管贲门失弛缓症、偏头痛、间歇性跛行、脑卒中、勃起障碍、醛固酮增高、尿失禁、慢性阻塞性肺疾患、癫痫、耳鸣、眩晕等。
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