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标题: （内科学）糖尿病肾病 [打印本页]

作者: ningbaby 时间: 06-5-2 10:41
标题: （内科学）糖尿病肾病
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糖尿病肾病的发病机制林善锬

　　　糖尿病肾病(diabetic nephropathy, DN)是糖尿病患者最主要的微血管病变之一。据美国、日本及许多西欧国家统计资料表明，DN已跃升为终末期肾功能衰竭(ESRF)首位病因，目前在我国DN发病率亦呈上升趋势。由于DN患者机体存在极其复杂的代谢紊乱，一旦发展到ESRF，往往比其它肾脏疾病治疗更加辣手。因此进一步探索其发病机制，以便制定更加有效的防治措施，已成为当前糖尿病和肾脏病学界十分热点的课题。

　　一、肾组织糖代谢紊乱
　　糖尿病状态下存在肾组织局部糖代谢活跃。高糖可刺激肾组织细胞葡萄糖糖转运主要载体葡萄糖转运子1(glucose transporter 1,GluT1)表达和活性，促进葡萄糖进入细胞内，而细胞内高糖诱导的各种损伤介质如IGF-1、TGF-b1、PDGF、AngⅡ、糖皮质激素及低氧等反过来有可刺激促进GluT1表达和活性，促进更多的葡萄糖进入细胞内，形成恶性循环。另外，糖尿病状态下尚存在肾组织细胞膜胰岛素受体数目和亲和力增加，导致肾组织糖原储存和葡萄糖利用增加，产生许多中间代谢产物。高糖与这些中间代谢产物可通过非酶糖化、激活的多元醇通路、DAG-PKC途径损害肾脏。
　　葡萄糖可以在非酶条件下形成Amadori产物，后者再经过一系列反应，形成晚期糖基化终末产物(AGEs)。AGEs损害肾脏机制包括：(1)使肾小球基底膜(GBM)成分交联增多，导致GBM增厚及孔径选择性和电荷选择性丧失，而产生蛋白尿；(2)糖化的血管基质可通过AGEs捕获渗出血管外的可溶性血浆蛋白如LDL，致富含胆固醇性LDL在局部堆积，促进动脉硬化；(3)使醛糖还原酶(AR)糖化，其活性增加，参与多元醇途径的活化；LDL糖化后则清除减少，致血浆中LDL浓度升高，渗入血管壁，促进血管并发症发生；(4)通过AGEs与细胞上特异性受体(RAGE)结合激活细胞，尤其是巨噬细胞，随后分泌大量的细胞因子和细胞介质如IL-1、TNF1、TGFb、PDGF等，引起组织损伤。此外，AGEs与RAGE结合后还会导致细胞氧化增加，产生大量氧自由基，而激活NFkB，后者可诱导ET-1及血管细胞粘附因子-1(VCAM-1)等表达。此外，在体外培养的系膜上Amadori修饰的白蛋白不仅能诱导TGFb1基因和蛋白表达，亦能上调TGFbⅡ型受体功能，因而促进ECM蛋白表达。
　　当血糖持续升高超过了糖原合成和葡萄糖氧化能力时，可激活肾小球系膜细胞、近端肾小管上皮细胞及内髓质集合管细胞AR基因中葡萄糖反应元件(GLRES)及渗透压反应元件(ORE)，从而激活AR。葡萄糖在AR作用下转变为山梨醇，然后在山梨醇脱氢酶作用下转变为果糖。由于山梨醇不易透过细胞膜而果糖又很少进一步代谢，以致细胞内山梨醇和果糖堆积，过多的山梨醇和果糖引起细胞内高渗状态，以致细胞肿胀破坏。多元醇通路的激活还可引起细胞内肌醇减少，磷酸肌醇(PI)合成受限，进而Na+-K+-ATP酶活性下降和扩血管前列腺素类物质产生增加，最终引起血流动力学异常。更重要的是，多元醇通路的激活可产生大量的辅酶NADH，后者可促进葡萄糖从头(de novo)合成二酰甘油(DAG)途径中二羟丙酮磷酸(DHAP)向Sn-葡萄糖-3-磷酸(Sn-GSP)转变，促进DAG产生，参与蛋白激酶C(PKC)途径激活。
　　高血糖代谢过程中许多中间代谢产物可以从头合成DAG，后者是体内PKC唯一激活剂，此外，高糖环境尚可直接增加PKC基因表达。PKC激活可通过以下四个方面促进DN发生、发展：(1)参与早期高滤过:主要与高糖引起肾组织前列腺素系统代谢异常，抑制肾小球入球小动脉平滑肌细胞膜Na+-K+-ATP酶活性，使细胞内Ca2+水平下降有关； (2)促进ECM进行性积聚和肾小球毛细血管基底膜增厚，高糖可以通过Ⅳ型胶原和FN基因启动子上TPA反应元件和cAMP反应元件(CRE)直接刺激Ⅳ型胶原和FN转录，且更重要的是高糖等激活PKCβ1、α、ε，可使raf-1磷酸化激活，从而通过MEK-MAPK通路刺激c-fos和c-jun的表达，再在AP-1样转录因子的介导下，促进TGFb1基因转录；(3) PKC激活导致肾小球基底膜局部粘附分子分离和压力纤维发生断裂，而增加肾小球毛细血管通透性；(4) 促进细胞增殖，此与 PKC激活诱导VEGF和PDGF表达增加有关。

　　二、脂代谢紊乱
　　在实验性糖尿病模型中，可发现大量脂质在肾小球沉积，并与肾小球损害程度相一致，特异性降脂治疗如HMGCoA还原酶抑制剂或低脂饮食防止或逆转DN进展，提示脂代谢紊乱是DN一种独立的损伤因素。
　　脂代谢紊乱促进肾小球硬化的机制包括： (1)肾内脂肪酸结构改变，致肾内缩血管活性物质释放，升高肾小球毛细血管内压；(2)高脂血症增加血浆粘度和红细胞刚性，改变肾小球血液流变学等；(3)经氧化和糖化的LDL，其代谢途径发生改变，清除降解减少，经单核细胞和巨噬细胞等清道夫途径清除增加，促进单核-巨噬细胞释放多种细胞因子和生长因子如PDGF-B、IL-1及TGFβ，进一步促进肾小球硬化；(4)胆固醇合成过程中的甲羟戊酸的代谢产物可直接激活NFkB、PKC等，诱导ET-1、TGFβ1等表达，动物实验给予HMGCoA还原酶抑制剂即使在没有降低胆固醇情况下，亦可延缓DN发展，其机制之一就是可降低这些中间代谢产物的产生。

　　三、高血压
　　严格来讲，高血压并不是DN的直接原因，因为，在DN早期尽管肾脏已有损害，患者血压往往并不高，但糖尿病过程发生高血压常常加速DN的发生和进展，DN发生后血压会进一步升高，形成恶性循环。流行病学研究发现有高血压的糖尿病患者肾脏病变的发生率及发展速度远较无高血压者为快，临床上严格控制高血压常会明显延缓DN进展，因此，高血压亦是DN一个独立的危险因素。高血压促进DN发生、发展的机制主要是影响肾小球血流动力学。

　　四、血管活性物质
　　无论是DN早期高滤过状态，还是随后的肾脏肥大及肾纤维化过程中都有一系列血管活性物质参与，他们既包括缩血管物质如AngⅡ、ET-1、TXA2及PGF2α，又包括扩血管物质如NO、PGE2、激肽及心钠素(ANP)，这些物质可单独起作用，又处于整个内分泌、旁分泌网络之中，相互作用、相互制约，共同促进DN发生、发展。
　　糖尿病状态下肾内RAS异常活跃，引起肾小球血流动力学紊乱、加重蛋白尿等。AngII还作为一种促生长因子与高糖协同作用促进DN发生、发展。其中AngII与高糖协同刺激TGFβ和PDGF产生已为众多的体内外实验所证实。晚近，研究还表明肾素与TGFb共定位于肾小球近球旁器(JGA)，高糖与AngII诱导TGFb表达，反过来TGFb又可促进JGA肾素分泌，产生更多的AngII，形成AngII-TGFb之间恶性循环。
　　在DN发病过程中无论是早期还是晚期均已证实肾组织ET特别是ET-1 基因与蛋白表达增加有关，受体亦有所上调，但作用随着不同的病期有所不同。在DN早期，研究发现ET-1表达增加主要是对抗NO的扩血管作用，是机体一种代偿现象。但随着病程的进展ET-1又是DN一种重要的损伤介质。主要包括：(1)ET使球后毛细血管收缩，引起肾小管-间质血供不足，导致低氧损害；(2)ET可强烈刺激系膜细胞增殖，刺激系膜细胞合成胶原及糖蛋白;(3)ET尚可刺激系膜细胞合成和释放TNFa、PDGF、TGFb等以及肾髓质产生超氧阴离子和过氧化氢等。糖尿病状态下引起ET-1表达增加的因素除高糖外，局部AngII亦可促进ET-1表达。应用ACEI和AngII受体拮抗剂等可降低糖尿病大鼠肾小球组织ET-1mRNA水平及其引起的肾组织损伤。
　　在糖尿病早期激肽增加主要参与肾小球高滤过。前列腺素的产生来源于细胞膜花生四烯酸的释放。在糖尿病情况下，肾组织可能通过以下途径使花生四烯酸释放增加:(1)高血糖从头途径合成DAG，后者可使PKC大量激活，激活的PKC进一步激活磷脂酶A2，使花生四烯酸释放增加; (2)高血糖本身可直接使膜结合的花生四烯酸释放出来;(3)糖尿病时，肾组织局部AngⅡ活性增强，AngⅡ通过其AT1受体结合激活PKC；(4)其他如缓激肽、血小板活化因子等亦可增强磷脂酶C活性。PG系统在糖尿病肾病中作用亦主要是参与早期高滤过。
　　在STZ诱导的糖尿病早期，发现NO与高滤过有关，肾皮、髓质iNOS表达的增加致肾间质压力升高而抑制管-球反馈是其中的可能机制。在糖尿病后期，多数研究证实NO主要起保护作用。NO对肾脏保护作用机制包括：(1)增加肾小球血流量并拮抗AngⅡ作用;(2)抑制血小板积聚；(3)抑制系膜细胞增生； (4)抑制内皮细胞对白蛋白通透性；(5)降低内皮细胞氧化力；(5)抑制中性粒细胞NADPH氧化酶活性，进而抑制氧化力；(7)直接抑制Ca2+催化的LDL氧化；(8)抑制PDGFβmRNA表达；(9)抑制培养的系膜细胞TGFβ和胶原表达。糖尿病后期氧自由基、氧化LDL和AGE增多，可淬灭NO，导致NO保护作用下降。抗氧化剂维生素E、维生素C及还原性谷胱甘肽均对糖尿病肾病产生有益的效应，其机制之一就是提高糖尿病后期肾内NO水平。
　　在糖尿病时由于长期高血糖致慢性血容量扩张，刺激ANP释放增加，当使用胰岛素使血糖下降后可防止ANP增高。同NO一样，在糖尿病后期，ANP可改善肾血流量，促进水、钠排泄。在STZ诱导的糖尿病模型中已证实糖尿病后期肾组织ANP-AR和ANP-BR功能下降，和ANP-CR功能增加，致ANP清除增加，这与糖尿病后期水、钠潴留有一定的关系。

　　五、生长因子与化学趋化因子
　　生长因子主要通过自分泌、旁分泌及内分泌作用参与DN发生、发展。在1型和2型糖尿病大鼠和小鼠肾组织中已证实有多种生长因子mRNA表达。糖尿病状态下，诱导生长因子表达的因素包括高糖及糖基化产物、肾小球高压、血管活性物质、氧化脂蛋白及浸润的单核-巨噬细胞。
　　在糖尿病早期，肾组织中IGF-I已有明显变化，这种变化与肾小球血流动力学紊乱及肾脏肥大相一致。免疫组化研究证实IGF-I主要定位于皮质集合管和髓袢升支厚壁段，提示IGF-I主要介导小管功能及形态改变。在人类和动物实验中，静脉内直接注射IGF-I可获得与糖尿病早期类似的改变。另外，在STZ诱导的糖尿病模型中，给予生长介素类似物奥曲肽(Octreotide)可抑制早期肾脏肥大，长期应用则可减轻糖尿病性长期肾脏和肾小球肥大程度和尿蛋白排泄率。糖尿病状态肾组织中IGF-I水平增加的机制可能与循环中IGF-BP特别是IGF-BP1水平增加使循环中IGF-1在肾组织中积聚有关。另外，激肽释放酶-激肽系统亦可能介导IGF-1的血流动力学效应。
　　近年来研究表明无论是DN早期还是晚期肾组织内TGFb基因与蛋白水平均明显增加。此一方面是高血糖和AGEs的直接作用，另一方面则可通过AngII等而诱导。TGFb在DN的发生发展中的作用主要是促进细胞肥大及ECM积聚。
　　PDGF-B在肾脏中作用主要包括诱导细胞增生、促进ECM积聚及单核-巨噬细胞在肾组织浸润。研究证实在STZ诱导糖尿病大鼠3天肾组织中PDGF-BmRNA表达即增加。晚近研究表明PDGF-B尚参与糖尿病状态下肾组织糖代谢过程，进一步促进自身表达，形成恶性循环。
　　TNFa主要由单核-巨噬细胞产生，但血管内皮细胞及肾小球系膜细胞亦能产生，在肾脏疾病中的作用主要是刺激系膜细胞收缩、增生，并诱导其分泌IL-1、IL-6、PDGF及PG，尚可刺激肾小球上皮细胞产生PAI-1，促进凝血。近年来还证实TNFa能诱导细胞凋亡。在糖尿病大鼠模型中同样证实肾组织TNFa表达增加，并与肾脏损害程度相一致，提示TNFa亦参与DN发生、发展。研究还表明TNFa与糖尿病状态下胰岛素抵抗有一定的关系。
　　MCP-1在肾脏中主要分布于肾小球系膜细胞、内皮细胞及肾小管上皮细胞，其作用主要是募集单核-巨噬细胞在肾组织浸润。在DN肾组织中发现有较多该介质表达，提示其可能参与DN的发展有关。

　　六、反应氧中间产物
　　糖尿病情况下，常伴有主要以葡萄糖及糖化蛋白的自动氧化致体内(ROS)产生增加，机体抗氧化能力降低。ROS在人体内过多聚集，对多种蛋白质、脂质、核酸均具有损害作用，参与DN发生。更为重要的是， ROS尚可使细胞内NFkB活化，诱导多种损伤介质如ET-1、MCP-1、TNFa及IL-1等基因转录，进一步促进肾组织损伤。

　　七、遗传因素
　　近年来，遗传因素在DN发病中倍受重视，认为DN并非发生于所有糖尿病患者，存在着机体对糖尿病内环境紊乱的反应问题，即遗传因素在决定DN易感性方面起着重要作用。关于DN遗传因素研究最多的是基因多态性。晚近，比较重视的是ACE、醛糖还原酶及GluT1基因多态性与DN关系。

作者: ningbaby 时间: 06-5-2 10:43
糖尿病肾小球硬化症的诊断及治疗 谌贻璞

　　糖尿病是中、老年人常见病，西方国家该病发病率极高，我国近年糖尿病病人也在迅速增多。糖尿病未能很好控制时，即可能逐渐发生糖尿病肾损害。据统计，约30%～50%的2型糖尿病病人，及约20%的1型糖尿病病人已继发糖尿病肾小球硬化症(diabetic glomerulosclerosis)。

　　一、发病机理
　　糖尿病肾小球硬化症是由细胞外基质（ECM）在肾小球系膜及基底膜内过度聚集而致成，这既与ECM合成过多，也与ECM降解减少相关。现已知糖尿病时非酶糖化的终末产物能刺激肾小球系膜细胞合成ECM，而肾小球内的ECM被非酶糖化又能使其抵抗蛋白酶降解，故而造成肾小球内ECM聚集。另外，糖尿病时肾小球内的血液动力学变化，即肾小球高滤过，也能促进肾小球硬化发生。

　　二、病理表现
　　光镜检查早期仅见肾小球肥大，而后才渐出现糖尿病肾小球硬化症表现，即肾小球毛细血管基底膜增厚及系膜基质增宽。糖尿病肾小球硬化症可分成两型：①弥漫性肾小球硬化症：肾小球毛细血管基底膜呈弥漫增厚，系膜基质弥漫增宽；②结节性肾小球硬化症：在弥漫性基底膜增厚及系膜增宽基础上，系膜区出现一至数个圆形或椭圆形结节。弥漫性肾小球硬化症的病理改变在其它肾小球疾病亦能见到，但结节性肾小球硬化症为糖尿病肾病特有。与此同时，还常能见到“肾小囊滴”及毛细血管“纤维素帽”变化，它们均系血浆蛋白渗漏致成。免疫荧光检查有时能见到IgG、还可能见到较弱的其它免疫球蛋白、补体、纤维蛋白及白蛋白成分在肾小球毛细血管基底膜上呈线样沉积，这是血浆蛋白成分从肾小球滤过时对变性基底膜的非特异性粘附，并不意味免疫机理致病。电镜检查能进一步证实光镜所见，并能比光镜更早地发现基底膜增厚及系膜增宽。

　　三、临床表现
　　患糖尿病若干年才能出现糖尿病肾损害。Mogensen将1型糖尿病肾损害分成5期，各期临床表现及病理变化已列入表内。一般认为，2型糖尿病肾损害亦可参考这一分期。
　　1型糖尿病病人约每4～5年进展一期，2型糖尿病病人进展速度略较1型快，这可能与2型病人多为中、老年人，肾脏已有退行性变，且易并发高血压及高脂血症等因素相关。

　　从第Ⅱ期起病人运动后已出现白蛋白尿，肾小球已开始发生器质性变化，但Mogensen仍从第Ⅲ期起，从病人呈现持续性白蛋白尿后才正式下早期糖尿病肾小球硬化症诊断。进入第Ⅳ期后病人临床表现逐渐明显，从尿常规化验尿蛋白轻度阳性，直发展至成肾病综合征。糖尿病肾小球硬化症病人一旦出现大量蛋白尿（≥3.5g/d），肾功能即不可遏止地迅速坏转, 很快（约3～5年）进入肾功能衰竭（第Ⅴ期）；而且，病人进入肾功能衰竭时，仍常有大量蛋白尿及肾病综合征，为治疗带来更多困难。

　　 四、治疗
　　从糖尿病早期即应积极控制高血糖，这是防止糖尿病肾小球硬化症发生的关键。治疗后病人空腹血糖应＜6.1mmol/L(110mg/dl)，餐后血糖应＜8.0mmol/L (144mg/dl)，糖化血红蛋白应持续＜6.2%。这一治疗目标一定要力争达到，如未达标，仍无法阻止糖尿病肾小球硬化症发生和进展。
　　从尿中出现微量白蛋白开始，除继续控制高血糖外，即应开始给病人服用血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素受体拮抗剂(AT1RA)，无论有无系统性高血压均应服用。ACEI及AT1RA对糖尿病肾小球硬化症具有如下治疗作用：①降低肾小球内高压、高灌注及高滤过(扩张出球小动脉强于扩张入球小动脉)；②改善肾小球滤过膜选择通透性；③减少肾小球内细胞外基质蓄积。因此，ACEI及AT1RA均能减少尿蛋白排泄及延缓肾病进展。很多多中心、大样本的前瞻、随机、对照临床试验都已证实了这一疗效。
　　病人并发系统性高血压及高脂血症时，也应积极治疗并达标，这对防止糖尿病肾小球硬化症进展也十分重要。高血压治疗的目标值为：无肾损害或尿蛋白＜1g/d时应达130/80mmHg(平均动脉压97mmHg)；尿蛋白＞1g/d时应达125/75mmHg(平均动脉压92mmHg)。高脂血症治疗的目标值为：总胆固醇＜4.5mmol/L，低密度脂蛋白-胆固醇＜2.5mmol/L，高密度脂蛋白-胆固醇＞1.1 mmol/L，甘油三脂＜1.5mmol/L。
　　糖尿病肾病病人，尤其肾功能不全时提倡进低蛋白饮食，参考方案如下：肾功能正常时宜0.8～1.0g/kg · d，肌酐清除率55～25ml/min时宜0.6g/kg · d，同时服用开同(ketosteril),肌酐清除率＜25ml/min时宜0.4g/kg · d，并同时服用开同。
　　糖尿病肾病进入第Ⅳ、Ⅴ期时常出现肾病综合征，对此肾病综合征只能对症治疗，而且利尿消肿比原发性肾病综合征困难。病人常需先静脉点滴低分子右旋糖酐或羟乙基淀粉溶液扩容，然后再静脉投给袢利尿剂才能利尿，并需严格限盐。如果利尿无效,则可在静脉点滴扩容剂后利用血液净化技术超滤脱水消肿。
　　糖尿病肾小球硬化症进展至慢性肾衰竭时，如果血清肌酐达到530μmol/L (6mg/dl)，肌酐清除率低于15～20ml/min即应开始透析。其开始透析应较其它疾病导致的慢性肾衰竭早，因为透析较晚时，糖尿病的其它器官并发症可能都已发生，病人透析效果及生存条件将更差。糖尿病肾小球硬化症病人透析多采取腹膜透析，这是因为病人常合并动脉粥样硬化及冠心病，动静脉内瘘容易失败，血液透析易导致心衰。

作者: ningbaby 时间: 06-5-2 10:45
现代肾脏生理与临床 林善锬

　　随着现代分子生物学与生物物理技术的飞速发展及其在肾脏生理领域的广泛应用，对于肾脏生理功能的认识，已从整体研究进入到细胞及亚细胞水平，对于肾脏在稳定机体内环境机制方面已深入涉及到它们的分子生物学基础。本文主要阐明如何应用现代肾脏生理知识来理解一些与临床有关的病理生理情况。由于篇幅所限，仅就肾小球滤过功能，各段肾小管对水钠重吸收、尿液稀释、浓缩机制以及肾脏对酸碱平衡的调节等作简要讨论。

　　一、肾小球滤过功能与调节
　　肾小球滤过功能受肾小球的入球和出球小动脉收缩情况的影响，而此受许多神经、体液因素支配，包括血管紧张素II(AngII)、内皮素、一氧化氮(NO)、血管加压素(AVP)、前列腺素(PG)以及激肽、心钠素、儿茶酚胺、胰高血糖素、甲状旁腺素(PTH)等。另外，滤过分数、滤过系数又由滤过面积所决定。特别重要的是，肾小球滤过还受滤过液在肾小管中的情况而定，此即小管-小球反馈(TGF)。大分子物质滤过除受肾小球血流动力学影响以外，还受滤过屏障中的许多因素，包括滤孔大小、电荷等情况而定。
　　下面简述几种病理生理情况下，影响肾小球滤过的各种因素是如何参与发病机制：

　　（一）蛋白尿
　　蛋白尿除作为一种肾脏损害标志外，更是一种促进肾脏病进展的独立危险因素。多种血管活性物质可影响肾小球滤过功能而促进蛋白尿，这里特别强调AngII所起的作用，临床应用ACEI阻断AngII产生或应用ATI型受体拮抗剂阻断AngII的作用可明显减轻蛋白尿。

　　（二）急性肾功能衰竭(ARF)
　　尽管引起ARF病因有所不同，但特征性病理、生理改变均是SNGFR下降，其机制可能与缩血管物质如AngII、ET-1活性增加，扩血管物质如NO、PG等活性下降，致入球小动脉过度收缩有关。
　　晚近有认为TGF机制在其中亦起着十分重要作用，缺血、缺氧或中毒等启动因素可增加近端小管细胞内钙水平，从而激活钙蛋白酶(Calpain)，后者可使细胞骨架蛋白分离、肾小管基底膜Na+-K+-ATP酶极性改变，近端肾小管Na+重吸收减少，流入髓襻升支粗段(TALH)致密斑部位Na+增加，从而激活TGF，使SNGFR下降。
　　最后，在许多由肾动脉狭窄所致肾功能损害，肾小球入球小动脉不可能代偿性扩张，此时，肾小球的滤过功能主要依赖于高肾素性高血压所致的高滤过压而代偿性维持，但另一方面又由于PGE2等分泌大量增加，对抗了高AngII的作用，一旦错误使用吲哚美辛或大剂量使用ACEI制剂，可造成急性肾功能衰竭。

　　（三）慢性肾脏病进展
　　普遍证实肾小球高滤过、高灌注是主要原因之一。其机制主要是残余肾单位入球小动脉较出球小动脉扩张更加显著所致。一般认为入球小动脉扩张与扩血管物质PG分泌过多、对AngII不敏感有关，而出球小动脉扩张相对较少则与该动脉对AngII的敏感性增加有关。另外，入球小动脉对AngII敏感性降低与局部NO分泌增加亦有关。
　　研究提示入球小动脉较出球小动脉扩张明显还同残余肾单位TGF受抑制有关，其机制是残余肾代偿性分泌抗利尿激素(ADH)增多，肾髓质直小血管内NaCl浓度降低，流入TALH的 NaCl浓度增加，进而TALH NaCl重吸收增加，而流入致密斑部位NaCl浓度降低，通过局部RAS抑制TGF，增加肾小球滤过率即高滤过。
　　最近，研究发现糖尿病慢性肾功能不全时早期高滤过与肾小球入球小动脉平滑肌细胞葡萄糖转运子4(GluT4)基因及蛋白转位异常有关，因后者可使肾小球入球小动脉细胞内葡萄糖转运减少，能量代谢障碍，从而使平滑肌张力下降，此即糖尿病患者即使血压轻度升高或正常亦会引起严重肾小球高滤过的重要因素之一。

　　二、近端肾小管功能与相应疾病
　　近端肾小管推动Na+重吸收的关键动力是位于基底膜的Na+-K+-ATP酶，即钠泵。Na+重吸收与许多氨基酸、葡萄糖、HCO3-重吸收以及H+分泌相耦联。另外，近曲小管还对许多小分子蛋白质重吸收起重要作用。近端小管疾病时，常见症状为：发育障碍、各种肾病、酸中毒、小分子蛋白尿、氨基酸尿以及高尿钙血症等等。临床上可根据血、尿相关的一些检查而得到提示。
　　毒毛花甙G可以阻止钠泵，使用后降低了近端小管管腔和细胞内Na+化学梯度差，Na+重吸收减少，此为该药直接对心肌作用改善心脏功能以外的另一重要机制。
　　全身有效血容量状况可以明显影响Na+的重吸收，其中容量过高时，重吸收减少，过少时增加。输注盐水可以扩张有效血容量，使Na+重吸收减少，Na+-H+交换减少，HCO3-重吸收随之亦减少。因此，尿中可以出现HCO3-，血pH下降，此即容量过高性酸中毒。相反，有效血容量过低时，HCO3-重吸收增加，出现容量缩碱性碱中毒。容量对近端小管Na+重吸收的机制主要通过(1) 改变了出球小动脉的蛋白浓度； (2) 兴奋交感神经；(3) AngII可以直接增加滤过液及HCO3-在肾小管的重吸收。除容量以外，血K+水平、血PCO2情况等也可影响。尽管Na+、Cl-浓度在血中比例不一样，但在肾小管重吸收时都以等mol(克分子)比例进行，因此，相对来说，重吸收的结果可造成血Cl-过高，此为许多“高氯性酸中毒”的发病机制。临床上血Cl-过高除非同时有呼吸性酸碱平衡状况存在，常常提示有效血容量过少。
　　抑制近端肾小管Na+重吸收的因素可致利尿。高渗葡萄糖、甘露醇以及尿中过量的不吸收性溶质过多，可以造成渗透性利尿。醋氮酰胺可以直接抑制碳酸酐酶，干扰HCO3-重吸收，引起碱性尿，但这种情况一般不太严重，一方面是随之发生的酸中毒可限制它的利尿效应，另一方面远端肾单位可代偿性增加HCO3-重吸收。碳酸酐酶II基因缺陷可导致近端肾小管性酸中毒及骨质疏松，类似醋氮酰胺的效应。
　　最后，利尿剂氨氯吡咪虽主要作用于集合管，但亦作用于近端小管远端，近年来研制的氨氯吡咪衍生物乙烷基异丙基氨氯吡咪及苯甲酰胍基氨氯吡咪可选择性作用近端小管。

　　三、亨氏襻生理功能新认识与临床
　　髓襻功能主要负责尿液稀释浓缩，其中TALH 中的Na+-2Cl--K+协同转运，是形成肾间质从髓质深部到皮质浅部渗透梯度的关键。目前已知ADH、交感神经活性以及AngII可以促进NaCl在该段重吸收，PGE2则抑制。作用结果分别为尿液浓缩或释释创造先决条件。
　　ACEI可阻断AngII的生成，可从近端、髓襻两个部位促进尿钠排出和尿液的稀释。速尿类襻利尿剂，可以直接抑制Na+-2Cl--K+协同转运蛋白活性，具有强大利尿作用。由于肾　小球滤过液在髓襻上行过程，NaCl吸收不伴H2O的重吸收，该部尿液渗透浓度可低到50mmol(mosm)/kgH2O，因此使血渗明显升高，该药使用后可以治疗低钠血症（但如果利尿时间过长则又可因血容量过低，刺激ADH分泌，而使血渗下降，必须注意）。一般渗透性或其他利尿剂虽然可以利尿，但较难改变血液渗透浓度。
　　TALH 中Na+-2Cl--K+的协同转运是肾脏能量消耗的重要部分。速尿除利尿外，由于阻断TALH的能量消耗，在ARF时应用还可起到类似肾脏“冬眠”作用，一定程度保护了再灌注阶段肾脏的损伤。
　　TALH 的Na+-2Cl--K+协同转运蛋白基因突变典型疾病代表为I型Bartter综合征。该征类似于应用襻利尿剂的症状，表现为容量缩减、低钾、酸中毒、高尿钙症及高肾素血症，但常无高血压。与TALH Na+-2Cl--K+协同转运蛋白转运有关的离子通道基因突变典型疾病代表分别为II型和III型Bartter氏综合征，前者是TALH管腔膜负责K+再循环的RomK K+通道基因突变，而后者则为TALH基底膜Cl-通道基因突变，但两型引起的症状往往较I型Bartter氏综合征轻。原因是II型Bartter氏综合征仅仅一个Romk K+通道异常，K+再循环可通过其它途径进行，而III型Bartter氏综合征Cl-异常时，Cl-还可通过K+-Cl-协同蛋白转运。
　　髓襻在皮质表浅部与远曲小管相连，该段存在K+-Cl-协同运转运蛋白，亦可重吸收Na+,另外，该段是Ca2+重吸收的重要场所。Ca2+在该段重吸收与Na+重吸收并不相连。噻嗪类利尿剂可抑制该段Na+重吸收，其效应类似于襻利尿剂，但前者可减少尿钙排泄，而后者可增加尿钙排泄，原因是襻利尿剂在抑制Na+重吸收的同时可抑制钙重吸收，而噻嗪类利尿剂在抑制Na+重吸收同时可(1) 增加细胞浆钙结合蛋白(Calbindin)活性，保进钙跨膜重吸收；(2) 降低细胞浆Na+浓度，增加Ca2+-Na+逆向转运蛋白活性，亦促进Ca2+重吸收。此为应用本类利尿剂治疗肾结石的重要机制，K+-Cl-协同转运蛋白基因异常典型疾病代表为Gitelman综合征，可引起类似噻嗪类利尿剂的症状和体征。
　　此外，与TALH相邻的致密斑(macula densa, MD)部分除具有重要的TGF功能、维持肾小球血流动力学稳定外，该部分与PG代谢亦密切相关。前列腺H2(PGH2)是所有前列腺素类物质前体，由花生四烯酸(AA)在环氧化酶(COX)作用下产生。现已证实COX存在两种异构体即COX1和COX2，它们功能相似，但氨基酸序列仅66％同源。COX1主要分布于肾小球入球小动脉上皮细胞、系膜细胞、包曼氏囊层上皮细胞、集合管及髓质间质细胞，产生的前列腺素如TXA2、PGE2等在维持肾脏正常组织灌注，水电解质稳定方面起重要作用，而COX2主要分布于致密斑和TALH上皮细胞，产生的前列腺素如PGE2在促进肾素分泌方面起着重要作用，可引起肾组织局部肾素增加，产生肾素依赖性高血压及肾脏肥大。动物实验和临床研究表明COX非选择性抑制剂消炎痛及水杨酸类物质可降低血压，但该类药物亦抑制了COX1活性，干扰了肾脏正常的PG产生及功能，长期应用反而会促进肾功能进展。最近，研制的COX2选择性抑制剂已在动物实验中证实可特异性抑制MD、TALH部位PG，降低血压、抑制肾脏肥大，延缓肾功能进展，值得进一步研究。

　　四、远端肾小管功能与水盐、酸碱平衡代谢
　　远端肾小管远曲小管、连接小管、集合管，后者又有皮质和髓质部集合管，它们受到许多激素作用的影响，主要有心钠素、ADH、醛固酮、PG等，对决定尿钠、尿钾排出浓度，尿液浓缩或稀释，以及血液酸碱平衡的调节起最后控制的关键作用。除上述激素以外，从上段小管来的滤过液成分、流速、总量等也对它们起影响。

　（一）对水的调节
　　现在认为肾脏对水的调节主要由水孔蛋白(aquaporins, AQPs)或水通道介导。AQP1主要位于近端小管、AQP2主要位于集合管、AQP3主要位于集合管基底膜、AQP4主要在脑组织被发现、AQP5则主要分布于唾液腺、泪腺及呼吸系统。迄今为止，AQP2是唯一生理调节功能比较明确的水通道，为精氨酸加压素(AVP)或ADH敏感的水通道，其活性可被汞制剂所抑制。AVP通过其V2受体及第二信使cAMP对AQP2进行调节，此机制在肾脏浓缩功能中起着重要作用。现已证实AQP2主要分布于肾脏集合管上皮细胞的管腔侧膜及近管腔侧的胞浆囊泡内，AVP对AQP2的调节主要是通过使管腔侧膜的胞浆囊泡以出胞作用的方式，使囊泡膜与管腔侧膜融合，胞浆中的AQP2分子插入管腔侧膜，水通道开放；AVP撤除后，细胞膜上的AQP2再次类似入胞作用的方式回至膜下的胞浆区域，水通道关闭，此即AQP2的“穿梭机制”(Shuttle hypothesis)，介导水的重吸收。
　　AQP2基因异常可导致水重吸收下降，此即遗传性尿崩症的主要病因。
　　除AVP、无机汞外，AQP2尚受其它因素调节，给大鼠锂饮食(40～60mol/kg饲料)10～25天，可使肾脏AQP2明显减少，与大鼠出现的严重多尿相符；停止给予锂饮食，禁水2天或7天与dDAVP治疗仅部分纠正锂盐所致的多尿及AQP2的低表达，此与临床长期予锂盐治疗患者出现肾脏浓缩功能损害的情况相符。
慢性低钾血症临床上出现的顽固性多尿，亦与AQP2减少有关。
　　肾性尿崩症患者用氯磺丙脲治疗可有部分疗效，其机理之一就是增加肾脏内髓质集合管细胞AQP2含量。

　　（二）对钠、钾的调节
　　集合管上皮细胞调节Na+、K+转运主要由上皮性钠通道(ENaC)执行。该通道由两个α亚单位、一个β亚单位和一个γ亚单位组成，其功能密切受醛固酮调控。此型通道亦分布在机体其它部分如肺、结肠、汗腺、唾液等上皮细胞上。
　　在集合管上皮细胞上ENaC激活如盐皮质激素效应可增加Na+重吸收、K+与H+分泌，而氨氯吡咪、三氨喋啶可阻断该通道作用。醛固酮拮抗剂螺旋内酯可下调ENaC活性。一些先天性缺陷可影响ENaC功能，如在糖皮质激素可纠正的醛固酮过多症(Glucocorticoid remediable aldosteronism, GRA) 患者，由于b11－羟化酶缺陷，皮质醇合成障碍，导致促肾上腺皮质激素(ACTH)分泌增加，产生的类固醇物质不能转化为皮质醇而向盐皮质激素转化过多，引起钠重吸收增加。其它如b11－羟基－甾体脱氢酶基因缺陷或其抑制剂甘草类制剂应用过多，糖皮质激素不能在盐皮质激素靶组织转化为氢化可的松，这些组织皮质醇可充当盐皮质激素效应，结果亦增加Na+重吸收、K+分泌，此即假性高醛固酮血症。而在先天性盐皮质激素受体缺陷的患者，情况正好相反，Na+大量丢失，此即假性低醛周醛血症。
　　最后，ENaC本身亦存在基因缺陷，有趣的是，ENaCβ和γ亚单位基因突变可致其开放数目或活性增加。此类典型疾病代表为Liddle氏综合征，临床上表现为Na+重吸收增加、低钾及盐依赖性高血压(类似假性高醛固酮血症)，ENaC其它突变可致其功能丧失，伴Na+大量丢失，类似假性低醛同醛血症。

　　（三）对酸碱的调节
　　酸排泄受皮质集合管(CCT)的主细胞以及CCT和髓质集合管 (MCT)A型间介细胞调节，碱的分泌则由CCT的B型间介细胞调节。CCT与MCT管腔侧有H+泵，在ATP作用下可分泌H+，而使HCO3-生成CO2、HPO42-形成H2PO4-即可滴定酸，以及NH3转变为NH4+，此为总酸排泄增加。H+泵由ATP供能，而醛固酮则能加速细胞内三羧酸循环，使线粒体内产生ATP增加。CCT B型间介细胞血管侧有H+泵，有利于H+向血管内重吸收，而管腔侧则可分泌HCO3-，在碱中毒可分泌较多的HCO3-。
　　由于醛固酮在酸化功能上起十分重要作用，因此在各种因素所致的醛固酮分泌过低(如RAS抑制)，或者水平正常而肾小管对醛固酮作用反应欠佳，都可引起酸中毒，即高钾型肾小管性酸中毒。
　　此外，酸中毒时肾小管亦代偿地重吸收一些可氧化有机阴离子如枸橼酸等，因尿中枸橼酸的减少，使尿钙以可溶性形式排泄减少，同时酸中毒又可抑制肾小管钙重吸收，此即酸中毒引起肾结石和肾石病的重要原因。

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作者: ningbaby 时间: 06-5-2 10:50
高人的文章，拜读一下！[s:7]

我觉得对考内科的朋友们，还是有帮助的

作者: oox 时间: 06-5-3 12:37
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作者: slyz 时间: 06-10-19 12:09
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作者: wzb_seu007 时间: 14-2-22 22:21
宁姐姐的课，顶起

作者: test20132014 时间: 14-2-23 13:43
了解下，谢谢分享

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